Un ensayo de mFOLFIRI con MEK162 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico positivo para RAS avanzado (HRAS, NRAS o KRAS)

Criterios de inclusión:

• Edad > 18 años
• Pacientes con cáncer colorrectal metastásico positivo para RAS (HRAS, NRAS o KRAS) confirmado histológicamente.
• Los pacientes deben haber progresado durante o después del tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica con quimioterapia basada en oxaliplatino y fluoropirimidinas (con fracaso dentro de los seis meses) o no ser candidatos para oxaliplatino (es decir, neuropatía).
• Estado de rendimiento ECOG 0-1
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.
• Médula ósea adecuada, función de órganos y parámetros de laboratorio según lo definido por el protocolo
• Función cardíaca adecuada según lo definido por el protocolo.
• Debe haberse recuperado de los efectos adversos de cualquier cirugía previa, radioterapia u otra terapia antineoplásica. Alopecia y neuropatía periférica CTCAE grado 1 es aceptable
• Voluntad y capacidad para cumplir con todos los procedimientos del estudio y capaz de tomar medicamentos orales.

Fase de expansión de dosis Criterios de inclusión adicionales

• Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de acuerdo con las pautas y los requisitos del propio instituto para dichos procedimientos, a menos que el investigador lo considere inseguro.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según la definición de RECIST v1.1 (al menos una lesión ≥ 10 mm en al menos una dimensión cuando se evalúa mediante TC o RM, o una lesión cutánea con márgenes claramente definidos que mida ≥ 10 mm en al menos una dimensión)
• Los pacientes deben ser refractarios al irinotecan. Los pacientes deben haber progresado con la terapia previa con irinotecán, pero deben poder tolerar las dosis estándar de irinotecán.

Criterio de exclusión:

• UGT1A1 *28 pacientes homocigotos
• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de MEK
• Tratamiento con terapia antineoplásica sistémica (incluidos anticuerpos terapéuticos no conjugados e inmunoconjugados de toxinas) o cualquier terapia en investigación ≤ 4 semanas (<6 semanas para nitrosurea o mitomicina-C, anticuerpos excepto trastuzumab) o ≤ 5 vidas medias de la terapia en investigación antes de comenzar tratamiento del estudio, el que sea más largo
• El paciente recibió radioterapia ≤ 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto radioterapia localizada para la metástasis ósea sintomática.

• Haber tenido un diagnóstico de otra neoplasia maligna, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años después de completar la terapia con intención curativa, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con cáncer de piel no melanoma tratado, carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial cervical, independientemente de la duración sin enfermedad, son elegibles para este estudio si se completó el tratamiento definitivo para la afección.
  • Los pacientes con cáncer de próstata limitado al órgano sin evidencia de enfermedad recurrente o progresiva según los valores del antígeno prostático específico (PSA) también son elegibles para este estudio si se ha iniciado una terapia hormonal o se ha realizado una prostatectomía radical.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad.
• Historia personal del síndrome de Gilbert.
• Hipertensión arterial no controlada definida por presión arterial > 150 mmHg sistólica y/o 100 mmHg diastólica en reposo (promedio de 3 lecturas consecutivas con al menos 5 minutos de diferencia) a pesar de la terapia médica adecuada.

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) <6 meses antes de la selección,
  • Insuficiencia cardíaca crónica sintomática; evidencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas y/o anomalías de la conducción < 6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística.
• Serología positiva conocida para infección por VIH, Hepatitis B activa y/o Hepatitis C activa (Nota: si no se sospecha, no se requieren pruebas al inicio del estudio).
• Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con CK elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio. Durante el tratamiento con MEK162, se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado que, según el criterio del IP, pueden afectar la absorción de los medicamentos del estudio).
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar la medicación (los pacientes no pueden recibir medicamentos a través de una sonda de alimentación), problemas sociales/psicológicos, etc.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.

• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.

  • Un resultado positivo de β-hCG no será excluyente si se sospecha que se origina en una neoplasia maligna y el paciente se ha sometido a una ecografía de confirmación dentro de las 72 horas previas al inicio de la terapia con MEK162.
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la selección hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio/interrupción del tratamiento.
• Hombres sexualmente activos, a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco hasta 90 días después del final de la exposición sistémica al fármaco/tratamiento del estudio. Además, los participantes masculinos no deben engendrar un hijo en este período y deben abstenerse de donar esperma durante el estudio hasta 90 días después del final de la exposición sistémica del fármaco/tratamiento del estudio. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.