Um teste de mFOLFIRI com MEK162 em pacientes com câncer colorretal metastático positivo RAS (HRAS, NRAS ou KRAS) avançado

Critério de inclusão:

• Idade > 18 anos
• Pacientes com câncer colorretal metastático positivo para RAS (HRAS, NRAS ou KRAS) confirmado histologicamente.
• Os pacientes devem ter progredido durante ou após o tratamento de primeira linha para doença metastática com quimioterapia à base de oxaliplatina e fluoropirimidinas (com falha em seis meses) ou não serem candidatos à oxaliplatina (ou seja, neuropatia).
• Status de Desempenho ECOG 0-1
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.
• Medula óssea adequada, função de órgãos e parâmetros laboratoriais conforme definido pelo protocolo
• Função cardíaca adequada conforme definido pelo protocolo
• Deve ter se recuperado de efeitos adversos de qualquer cirurgia anterior, radioterapia ou outra terapia antineoplásica. Alopecia e neuropatia periférica CTCAE grau 1 são aceitáveis
• Vontade e capacidade de cumprir todos os procedimentos do estudo e ser capaz de tomar medicamentos orais

Fase de Expansão de Dose Critérios Adicionais de Inclusão

• Os pacientes devem estar dispostos a se submeter à biópsia de acordo com as próprias diretrizes e requisitos do instituto para tais procedimentos, a menos que sejam considerados inseguros pelo investigador
• Os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1 (pelo menos uma lesão ≥ 10 mm em pelo menos uma dimensão quando avaliada por TC ou RM, ou uma lesão cutânea com margens claramente definidas que mede ≥ 10 mm em pelo menos uma dimensão)
• Os pacientes devem ser refratários ao irinotecano. Os pacientes devem ter progredido na terapia anterior com irinotecano, mas devem ser capazes de tolerar as doses padrão de irinotecano.

Critério de exclusão:

• UGT1A1 *28 pacientes homozigotos
• Tratamento anterior com qualquer inibidor de MEK
• Tratamento com terapia antineoplásica sistêmica (incluindo anticorpos terapêuticos não conjugados e imunoconjugados de toxina) ou qualquer terapia experimental ≤ 4 semanas (<6 semanas para nitrosureia ou mitomicina-C, anticorpos exceto para trastuzumabe) ou ≤ 5 meias-vidas da terapia experimental antes de iniciar tratamento do estudo, o que for mais longo
• O paciente recebeu radioterapia ≤ 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto radioterapia localizada para metástase óssea sintomática.

• Tiveram diagnóstico de outra malignidade, a menos que o paciente esteja livre de doença por pelo menos 3 anos após a conclusão da terapia de intenção curativa, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com câncer de pele não melanoma tratado, carcinoma in situ ou neoplasia intraepitelial cervical, independentemente do tempo livre de doença, são elegíveis para este estudo se o tratamento definitivo para a condição tiver sido concluído.
  • Pacientes com câncer de próstata confinado a órgão sem evidência de doença recorrente ou progressiva com base nos valores do antígeno específico da próstata (PSA) também são elegíveis para este estudo se a terapia hormonal tiver sido iniciada ou uma prostatectomia radical tiver sido realizada.
• Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade.
• História pessoal da síndrome de Gilbert.
• Hipertensão arterial não controlada definida por pressão arterial >150 mmHg sistólica e/ou 100 mmHg diastólica em repouso (média de 3 leituras consecutivas com pelo menos 5 minutos de intervalo) apesar da terapia médica apropriada.

• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) <6 meses antes da triagem,
  • insuficiência cardíaca crônica sintomática; evidência de arritmias cardíacas clinicamente significativas e/ou anormalidades de condução < 6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística.
• Sorologia positiva conhecida para infecção por HIV, Hepatite B ativa e/ou Hepatite C ativa (Nota: se não houver suspeita, o teste não é necessário no início do estudo).
• Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo. Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK, devem ser evitadas durante o tratamento com MEK162.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado que, sob o julgamento do PI, pode prejudicar a absorção dos medicamentos do estudo).
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos. (pacientes não podem receber medicamentos através de um tubo de alimentação), questões sociais/psicológicas, etc.
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento.

• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo.

  • Um resultado positivo de β-hCG não será excludente se houver suspeita de origem de uma malignidade e o paciente tiver sido submetido a um ultrassom confirmatório dentro de 72 horas antes do início da terapia com MEK162.
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes desde a triagem até 30 dias após a última dose do medicamento em estudo/descontinuação do tratamento.
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento por 90 dias após o término da exposição sistêmica ao medicamento/tratamento do estudo. Além disso, os participantes do sexo masculino não devem ser pais neste período e devem abster-se de doar esperma durante o estudo até 90 dias após o término da exposição sistêmica do medicamento/tratamento do estudo. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.