DTX101 (AAVrh10FIX) 在患有中度/重度至重度血友病 B 的成人中的安全性和剂量探索研究
2018年10月16日 更新者：Ultragenyx Pharmaceutical Inc
腺相关病毒 (AAV) rh10 介导的人因子 IX 基因转移在患有中度/重度至重度血友病 B 的成人中的 I/II 期开放标签安全性和剂量探索研究
在患有中度/重度至重度血友病 B 的成年男性中进行单次递增剂量 DTX101 的 1/2 期、开放标签、剂量探索安全性研究。
研究概览
详细说明
血友病 B 是一种 X 连锁隐性遗传性出血性疾病，由因子 IX (FIX) 基因突变引起。 FIX 在肝脏中产生，对纤维蛋白凝块的形成至关重要。 血友病 B 的特征是频繁的自发性内出血，可导致慢性关节病（关节损伤）、颅内出血，甚至死亡。 在患有中度/重度至重度血友病 B 的患者中，大多数出血事件发生在关节，如果不治疗，会导致衰弱性损伤和生活质量下降。
本研究将评估腺相关病毒 (AAV) 将人因子 IX (hFIX) 基因（制造 FIX 所必需的健康基因）递送至正常产生 FIX 的肝脏的安全性和有效性。 本研究将确定 AAVrh10 是否可以在中度/重度或重度血友病 B 患者中产生具有临床意义的 FIX 水平。
这项研究之前由 Dimension Therapeutics 发布，该公司已于 2017 年 11 月被 Ultragenyx 收购。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
6
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Sofia、保加利亚、1756
- Specialized Hospital for Active Treatment for Hematological Disease
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Arkansas
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Little Rock、Arkansas、美国、72202
- Arkansas Children's Hospital
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California
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Los Angeles、California、美国、90007
- Orthopaedic Institute for Children
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Florida
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Gainesville、Florida、美国、32610
- University of Florida
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Boston Children's Hospital
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- University of Michigan Hospital and Health Systems, Michigan Clinical Research Unit
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37232
- Vanderbilt Hemostasis-Thrombosis Clinic
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Manchester、英国、M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Hampshire
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Basingstoke、Hampshire、英国、RG24 9NA
- Basingstoke and North Hampshire Hospital, Haemophilia, Haemostasis and Thrombosis Centre
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
男性
描述
纳入标准：
- 男性≥18岁。
- 中度/重度或重度血友病 B（基线 FIX 活性≤正常的 2% 或记录的 FIX 活性史≤2%）。
- 每年至少有 3 次需要按需使用 FIX 治疗的出血事件或使用 FIX 预防性方案进行治疗。
- 至少 100 天的 FIX 接触史。
- 没有外源性 FIX 抑制剂（中和抗体）历史记录。
- 对外源性 FIX 或 DTX101 的任何成分没有已知的过敏反应。
- 愿意在研究期间的特定时间点停止使用重组 FIX 的预防性治疗。
排除标准：
- 严重肝病史（即门静脉高压症）。
- 显着的肝脏炎症或肝硬化。
- 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的证据。
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史和以下任何一项：CD4+ 细胞计数 < 350 个细胞/mm^3，第 0 天前 6 个月内抗逆转录病毒治疗方案发生变化，或血浆病毒载量 > 200 拷贝/mL， 2 个不同的时间，通过聚合酶链反应测量。
- 抗 AAVrh10 中和抗体效价 > 1:5。
- 参与（当前或之前）另一项基因治疗研究。
- 筛选前 3 个月内参加过另一项医学研究。
注意：其他协议定义的包含/排除标准可能适用。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：DTX101，队列 1
单次外周静脉 (IV) 输注 1.6 x 10^12 基因组拷贝 (GC)/kg DTX101
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静脉输液溶液
其他名称：
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实验性的：DTX101，队列 2
单次外周静脉输注 5.0 x 10^12 GC/kg DTX101
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静脉输液溶液
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生不良事件 (AE)、治疗相关不良事件 (TEAE) 和严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：给药后最多 52 周（队列 1）或给药后 44 周（队列 2）
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AE 被定义为参加本研究的参与者的任何不良医疗事件（从参与者签署知情同意书到他或她退出研究），无论其与研究治疗的因果关系如何。
TEAE 被定义为在暴露于研究产品之前不存在的任何事件或在暴露于研究产品后严重程度恶化或频率增加的任何已经存在的事件。
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给药后最多 52 周（队列 1）或给药后 44 周（队列 2）
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第 6 周 FIX 活动相对于基线的变化
大体时间：基线，第 6 周
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通过活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) 基于凝块的测定确定的 IV 给药后 FIX 的峰值血浆水平。
相对于基线的变化：基线后值 - 基线值。
对于相对于基线的变化，仅包括在基线访视和特定基线后访视均具有价值的参与者。
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基线，第 6 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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年化出血率
大体时间：第 0 周到第 52 周
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记录每位参与者的出血次数，并计算每年的出血次数。
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第 0 周到第 52 周
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FIX 活动随时间从基线变化
大体时间：基线、第 2、4、6、8、12、16、24、32、40 周、研究结束（队列 1 第 52 周，队列 2 第 44 周）/提前退出
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通过基于 aPTT 凝块的测定确定的 IV 给药后 FIX 的峰值血浆水平。
相对于基线的变化：基线后值 - 基线值。
对于相对于基线的变化，仅包括在基线访视和特定基线后访视均具有价值的参与者。
参与者直到第 4 周后才需要停止重组 FIX 的预防性治疗，并且可能在第 14 周后重新开始预防性重组 FIX 治疗。
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基线、第 2、4、6、8、12、16、24、32、40 周、研究结束（队列 1 第 52 周，队列 2 第 44 周）/提前退出
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年化 FIX 替代疗法
大体时间：第 0 周到第 52 周
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按需 FIX 替代疗法的使用按给药剂量 (IU/kg) 记录，并计算 FIX 替代疗法的年化使用量。
参与者直到第 4 周后才需要停止重组 FIX 的预防性治疗，并且可能在第 14 周后重新开始预防性重组 FIX 治疗。
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第 0 周到第 52 周
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具有 FIX 中和抗体（FIX 抑制剂）的参与者人数
大体时间：第 0 天（给药前）、第 6、8、16、32、40 周、研究结束（第 1 组第 52 周，第 2 组第 44 周）/提前退出
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通过 Bethesda 测定确定的针对 FIX 的中和抗体（FIX 抑制剂）的发展。
< 0.3 抑制剂单位的值被认为没有中和抗体。
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第 0 天（给药前）、第 6、8、16、32、40 周、研究结束（第 1 组第 52 周，第 2 组第 44 周）/提前退出
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对 FIX 有细胞介导免疫反应的参与者人数
大体时间：第 0 天（给药前）、第 6、8、12、16、32、40、48 周、研究结束（第 1 组第 52 周，第 2 组第 44 周）/提前退出
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细胞介导的针对 FIX 的免疫反应的发展，如通过酶联免疫斑点测定 (ELISPOT) 所确定的。
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第 0 天（给药前）、第 6、8、12、16、32、40、48 周、研究结束（第 1 组第 52 周，第 2 组第 44 周）/提前退出
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回答 EuroQoL-5D-5 级别 (EQ-5D-5L) 问卷的参与者人数
大体时间：基线（给药前第 0 天）、第 24、36、48 周，研究结束/提前退出（直至第 52 周）
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EQ-5D-5L 是一种标准化的、受试者评定的仪器，用于衡量健康结果。
EQ 5D-5L 包括 2 个组件：EQ-5D-5L 描述系统和 EQ 视觉模拟量表 (EQ-VAS)。
EQ-5D-5L 描述系统从 5 个维度（流动性、自我保健、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁）提供参与者健康状况的概况。
对于每个维度，指示参与者指出他或她是否“没有问题”(1)、“有些问题”(2) 或“严重问题”(3)。
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基线（给药前第 0 天）、第 24、36、48 周，研究结束/提前退出（直至第 52 周）
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对血友病特定生活质量问卷做出回应的参与者人数
大体时间：基线（给药前第 0 天）、第 24、36、48 周，研究结束/提前退出（直至第 52 周）
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血友病特定生活质量问卷询问受试者对他们的健康和治疗的看法。
问卷分为以下10个维度：身体健康、感受、自我观、运动与休闲、工作与学习、处理血友病、治疗、未来、计划生育、伴侣与性。
问题基于 5 点李克特量表（1=从不，2=很少，3=有时，4=经常，5=一直）。
如果问题不适用于主题，则允许在 3 个领域（运动与休闲、工作与学校、计划生育）中回答“不适用”。
正面措辞的项目需要重新编码，域将在 0 到 100 之间转换；较高的领域和总分表明与健康相关的生活质量受损程度较高。
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基线（给药前第 0 天）、第 24、36、48 周，研究结束/提前退出（直至第 52 周）
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平均每周使用 FIX 替代疗法
大体时间：基线（筛选），第 0 周至第 52 周
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按需 FIX 替代疗法的使用按给药剂量 (IU/kg) 记录，并计算 FIX 替代疗法的平均每周使用量。
参与者直到第 4 周后才需要停止重组 FIX 的预防性治疗，并且可能在第 14 周后重新开始预防性重组 FIX 治疗。
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基线（筛选），第 0 周至第 52 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年12月16日
初级完成 (实际的)
2017年10月18日
研究完成 (实际的)
2017年10月18日
研究注册日期
首次提交
2015年11月23日
首先提交符合 QC 标准的
2015年11月30日
首次发布 (估计)
2015年12月2日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年11月14日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年10月16日
最后验证
2018年10月1日
更多信息
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