Исследование безопасности и подбора дозы DTX101 (AAVrh10FIX) у взрослых с умеренной/тяжелой и тяжелой гемофилией B
16 октября 2018 г. обновлено: Ultragenyx Pharmaceutical Inc
Фаза I / II открытого исследования безопасности и определения дозы аденоассоциированного вируса (AAV) rh10-опосредованного переноса гена человеческого фактора IX у взрослых с умеренной / тяжелой и тяжелой гемофилией B
Фаза 1/2, открытое исследование безопасности по определению дозы однократных возрастающих доз DTX101 у взрослых мужчин с умеренной/тяжелой и тяжелой гемофилией B.
Обзор исследования
Подробное описание
Гемофилия В представляет собой Х-сцепленное рецессивное генетическое нарушение свертываемости крови, вызванное мутациями в гене фактора IX (FIX). FIX вырабатывается в печени и имеет решающее значение для образования фибринового сгустка. Гемофилия В характеризуется частыми спонтанными внутренними кровотечениями, которые могут привести к хронической артропатии (поражение суставов), внутричерепным кровоизлияниям и даже смерти. У пациентов с умеренной/тяжелой и тяжелой гемофилией В большинство эпизодов кровотечения происходят в суставах и, если их не лечить, приводят к инвалидизирующим повреждениям и снижению качества жизни.
В этом исследовании будет оцениваться безопасность и эффективность аденоассоциированного вируса (AAV) для доставки гена человеческого фактора IX (hFIX), здорового гена, необходимого для выработки FIX, в печень, где FIX обычно вырабатывается. Это исследование определит, может ли AAVrh10 вызывать клинически значимые уровни FIX у пациентов с умеренной/тяжелой или тяжелой гемофилией B.
Это исследование ранее было опубликовано компанией Dimension Therapeutics, которая была приобретена компанией Ultragenyx в ноябре 2017 года.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
6
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Sofia, Болгария, 1756
- Specialized Hospital for Active Treatment for Hematological Disease
-
-
-
-
-
Manchester, Соединенное Королевство, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
-
-
Hampshire
-
Basingstoke, Hampshire, Соединенное Королевство, RG24 9NA
- Basingstoke and North Hampshire Hospital, Haemophilia, Haemostasis and Thrombosis Centre
-
-
-
-
Arkansas
-
Little Rock, Arkansas, Соединенные Штаты, 72202
- Arkansas Children's Hospital
-
-
California
-
Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90007
- Orthopaedic Institute for Children
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Соединенные Штаты, 32610
- University of Florida
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
- Boston Children's Hospital
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48109
- University of Michigan Hospital and Health Systems, Michigan Clinical Research Unit
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37232
- Vanderbilt Hemostasis-Thrombosis Clinic
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Мужской
Описание
Критерии включения:
- Мужчина ≥ 18 лет.
- Умеренная/тяжелая или тяжелая форма гемофилии В (исходная активность FIX ≤ 2% от нормальной или документально подтвержденная активность FIX ≤2%).
- Не менее 3 эпизодов кровотечения в год, требующих лечения FIX по требованию, ИЛИ лечат профилактическим режимом FIX.
- По крайней мере, 100-дневная история воздействия FIX.
- Нет документально подтвержденного анамнеза ингибиторов (нейтрализующих антител) к экзогенному FIX.
- Нет известных аллергических реакций на экзогенный FIX или любой компонент DTX101.
- Готов прекратить профилактическое лечение рекомбинантным FIX в определенные моменты времени в ходе исследования.
Критерий исключения:
- История значительного заболевания печени (например, портальной гипертензии).
- Значительное воспаление печени или цирроз.
- Доказательства активной инфекции вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС).
- Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе И любой из следующих признаков: количество CD4+ клеток < 350 клеток/мм^3, изменение режима антиретровирусной терапии в течение 6 месяцев до дня 0 или вирусная нагрузка плазмы > 200 копий/мл на 2 отдельных случая, измеренных с помощью полимеразной цепной реакции.
- Титр нейтрализующих антител против AAVrh10 > 1:5.
- Участие (текущее или предыдущее) в другом исследовании генной терапии.
- Участие в другом исследовании исследуемых лекарственных средств в течение 3 месяцев до скрининга.
ПРИМЕЧАНИЕ. Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: DTX101, когорта 1
однократное периферическое внутривенное (IV) вливание 1,6 x 10^12 копий генома (GC)/кг DTX101
|
раствор для в/в инфузии
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: DTX101, когорта 2
однократная периферическая внутривенная инфузия 5,0 x 10^12 ГК/кг DTX101
|
раствор для в/в инфузии
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ), связанными с лечением нежелательными явлениями (ПНЯ) и серьезными НЯ (СНЯ)
Временное ограничение: до 52 недель после введения дозы (группа 1) или до 44 недель после введения дозы (группа 2)
|
НЯ определяли как любое неблагоприятное медицинское явление у участника, включенного в это исследование (с момента подписания участником формы информированного согласия до его или ее выхода из исследования), независимо от его причинно-следственной связи с исследуемым лечением.
TEAE определяли как любое явление, отсутствовавшее до воздействия исследуемого продукта, или любое уже имевшееся явление, которое ухудшилось по тяжести или увеличилось по частоте после воздействия исследуемого продукта.
|
до 52 недель после введения дозы (группа 1) или до 44 недель после введения дозы (группа 2)
|
|
Изменение активности FIX по сравнению с исходным уровнем на 6-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 6
|
Пиковый уровень FIX в плазме после внутривенного введения, определяемый анализом активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на основе сгустка.
Изменение по сравнению с базовым уровнем: постбазовое значение - базовое значение.
Для изменения по сравнению с исходным уровнем были включены только участники со значением как при исходном посещении, так и при конкретном посещении после исходного уровня.
|
Исходный уровень, неделя 6
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Годовая скорость кровотечения
Временное ограничение: С 0 по 52 неделю
|
Регистрировали количество эпизодов кровотечения на одного участника и рассчитывали годовое количество эпизодов кровотечения.
|
С 0 по 52 неделю
|
|
Изменение активности FIX по сравнению с базовым уровнем с течением времени
Временное ограничение: Исходный уровень, недели 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 32, 40, конец исследования (неделя 52 для когорты 1, неделя 44 для когорты 2)/ранний вывод
|
Пиковый уровень FIX в плазме после внутривенного введения, определяемый анализом аЧТВ на основе сгустка.
Изменение по сравнению с базовым уровнем: постбазовое значение - базовое значение.
Для изменения по сравнению с исходным уровнем были включены только участники со значением как при исходном посещении, так и при конкретном посещении после исходного уровня.
От участников не требовалось прекращать профилактическое лечение рекомбинантным FIX до 4-й недели, и они могли возобновить профилактическое лечение рекомбинантным FIX после 14-й недели.
|
Исходный уровень, недели 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 32, 40, конец исследования (неделя 52 для когорты 1, неделя 44 для когорты 2)/ранний вывод
|
|
Заместительная терапия FIX в годовом исчислении
Временное ограничение: С 0 по 52 неделю
|
Использование заместительной терапии FIX по требованию регистрировали по введенной дозе (МЕ/кг) и рассчитывали годовое использование заместительной терапии FIX.
От участников не требовалось прекращать профилактическое лечение рекомбинантным FIX до 4-й недели, и они могли возобновить профилактическое лечение рекомбинантным FIX после 14-й недели.
|
С 0 по 52 неделю
|
|
Количество участников с нейтрализующими антителами к FIX (ингибиторами FIX)
Временное ограничение: День 0 (до введения дозы), недели 6, 8, 16, 32, 40, конец исследования (неделя 52 для когорты 1, неделя 44 для когорты 2)/ранний вывод
|
Развитие нейтрализующих антител к FIX (ингибиторы FIX), определяемое с помощью анализа Bethesda.
Значение <0,3 ингибиторных единиц считалось отсутствием нейтрализующих антител.
|
День 0 (до введения дозы), недели 6, 8, 16, 32, 40, конец исследования (неделя 52 для когорты 1, неделя 44 для когорты 2)/ранний вывод
|
|
Количество участников с клеточно-опосредованным иммунным ответом на FIX
Временное ограничение: День 0 (до введения дозы), недели 6, 8, 12, 16, 32, 40, 48, конец исследования (неделя 52 для когорты 1, неделя 44 для когорты 2)/ранний вывод
|
Развитие клеточно-опосредованного иммунного ответа на FIX, определяемое методом иммуноферментного пятнистого анализа (ELISPOT).
|
День 0 (до введения дозы), недели 6, 8, 12, 16, 32, 40, 48, конец исследования (неделя 52 для когорты 1, неделя 44 для когорты 2)/ранний вывод
|
|
Количество участников, ответивших на вопросник уровня EuroQoL-5D-5 (EQ-5D-5L)
Временное ограничение: Исходный уровень (день 0 до введения дозы), недели 24, 36, 48, конец исследования/раннее прекращение (до недели 52)
|
EQ-5D-5L — это стандартизированный инструмент, оцениваемый субъектами для использования в качестве меры результатов для здоровья.
EQ 5D-5L включает в себя 2 компонента: описательную систему EQ-5D-5L и визуальную аналоговую шкалу EQ (EQ-VAS).
Описательная система EQ-5D-5L обеспечивает профиль состояния здоровья участника в 5 измерениях (подвижность, уход за собой, обычная деятельность, боль/дискомфорт и тревога/депрессия).
Для каждого параметра участнику предлагается указать, есть ли у него «нет проблем» (1), «некоторые проблемы» (2) или «серьезные проблемы» (3).
|
Исходный уровень (день 0 до введения дозы), недели 24, 36, 48, конец исследования/раннее прекращение (до недели 52)
|
|
Количество участников, ответивших на вопросник о качестве жизни для больных гемофилией
Временное ограничение: Исходный уровень (день 0 до введения дозы), недели 24, 36, 48, конец исследования/раннее прекращение (до недели 52)
|
Опросник качества жизни, специфичный для гемофилии, спрашивает испытуемых об их восприятии своего здоровья и лечения.
Анкета разделена на следующие 10 параметров: физическое здоровье, чувства, представление о себе, спорт и отдых, работа и школа, борьба с гемофилией, лечение, будущее, планирование семьи, партнерство и сексуальность.
Вопросы основаны на 5-балльной шкале Лайкерта (1=никогда, 2=редко, 3=иногда, 4=часто, 5=все время).
Если вопрос не относится к теме, ответ «не применимо» допускается в 3 областях (спорт и отдых, работа и учеба, планирование семьи).
Элементы с положительной формулировкой необходимо перекодировать, и домены будут преобразованы в диапазоне от 0 до 100; более высокие доменные и общие баллы указывают на более высокое ухудшение качества жизни, связанного со здоровьем.
|
Исходный уровень (день 0 до введения дозы), недели 24, 36, 48, конец исследования/раннее прекращение (до недели 52)
|
|
Среднее недельное использование заместительной терапии FIX
Временное ограничение: Исходный уровень (скрининг), с 0 по 52 неделю
|
Использование заместительной терапии FIX по требованию регистрировали по введенной дозе (МЕ/кг) и рассчитывали среднее недельное использование заместительной терапии FIX.
От участников не требовалось прекращать профилактическое лечение рекомбинантным FIX до 4-й недели, и они могли возобновить профилактическое лечение рекомбинантным FIX после 14-й недели.
|
Исходный уровень (скрининг), с 0 по 52 неделю
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
16 декабря 2015 г.
Первичное завершение (Действительный)
18 октября 2017 г.
Завершение исследования (Действительный)
18 октября 2017 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
23 ноября 2015 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
30 ноября 2015 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
2 декабря 2015 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
14 ноября 2018 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
16 октября 2018 г.
Последняя проверка
1 октября 2018 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 101HEMB01
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .