Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Onderzoek naar veiligheid en dosisbepaling van DTX101 (AAVrh10FIX) bij volwassenen met matige/ernstige tot ernstige hemofilie B

16 oktober 2018 bijgewerkt door: Ultragenyx Pharmaceutical Inc

Fase I/II open-label veiligheids- en dosisbepalingsonderzoek van adeno-geassocieerd virus (AAV) rh10-gemedieerde genoverdracht van humane factor IX bij volwassenen met matige/ernstige tot ernstige hemofilie B

Een fase 1/2, open-label, dosisbepalend veiligheidsonderzoek van enkelvoudige oplopende doses DTX101 bij volwassen mannen met matige/ernstige tot ernstige hemofilie B.

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Hemofilie B is een X-gebonden recessieve genetische bloedingsaandoening die wordt veroorzaakt door mutaties in het factor IX-gen (FIX). FIX wordt geproduceerd in de lever en is cruciaal voor de vorming van fibrinestolsels. Hemofilie B wordt gekenmerkt door frequente, spontane inwendige bloedingen die kunnen leiden tot chronische artropathie (gewrichtsschade), intracraniale bloeding en zelfs de dood. Bij patiënten met matige/ernstige tot ernstige hemofilie B treden de meeste bloedingsepisoden op in de gewrichten en leiden, indien niet behandeld, tot slopende schade en een verminderde kwaliteit van leven.

Deze studie zal de veiligheid en werkzaamheid evalueren van het adeno-geassocieerde virus (AAV) om het menselijke factor IX-gen (hFIX), het gezonde gen dat nodig is om FIX te maken, af te leveren aan de lever waar FIX normaal wordt geproduceerd. Deze studie zal bepalen of AAVrh10 klinisch betekenisvolle FIX-waarden kan produceren bij patiënten met matige/ernstige of ernstige hemofilie B.

Dit onderzoek is eerder gepubliceerd door Dimension Therapeutics, dat in november 2017 is overgenomen door Ultragenyx.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

6

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Bulgarije
      • Sofia, Bulgarije, 1756
        • Specialized Hospital for Active Treatment for Hematological Disease
  • Verenigd Koninkrijk
      • Manchester, Verenigd Koninkrijk, M20 4BX
        • The Christie NHS Foundation Trust
    • Hampshire
      • Basingstoke, Hampshire, Verenigd Koninkrijk, RG24 9NA
        • Basingstoke and North Hampshire Hospital, Haemophilia, Haemostasis and Thrombosis Centre
  • Verenigde Staten
    • Arkansas
      • Little Rock, Arkansas, Verenigde Staten, 72202
        • Arkansas Children's Hospital
    • California
      • Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90007
        • Orthopaedic Institute for Children
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Verenigde Staten, 32610
        • University of Florida
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48109
        • University of Michigan Hospital and Health Systems, Michigan Clinical Research Unit
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37232
        • Vanderbilt Hemostasis-Thrombosis Clinic

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Mannelijk

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Man ≥ 18 jaar.
  2. Matige/ernstige of ernstige hemofilie B (baseline FIX-activiteit ≤ 2% van de normale of gedocumenteerde voorgeschiedenis van FIX-activiteit ≤2%).
  3. Minstens 3 bloedingsepisoden per jaar die behandeling op aanvraag met FIX vereisen OF worden behandeld met een profylactisch regime van FIX.
  4. Ten minste 100 dagen blootstellingsgeschiedenis aan FIX.
  5. Geen gedocumenteerde geschiedenis van remmers (neutraliserende antilichamen) tegen exogene FIX.
  6. Geen bekende allergische reactie op exogene FIX of enig bestanddeel van DTX101.
  7. Bereid zijn om de profylactische behandeling met recombinant FIX op bepaalde tijdstippen tijdens het onderzoek stop te zetten.

Uitsluitingscriteria:

  1. Geschiedenis van significante leverziekte (dwz portale hypertensie).
  2. Aanzienlijke leverontsteking of cirrose.
  3. Bewijs van een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV).
  4. Voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) EN een van de volgende: CD4+-celtelling < 350 cellen/mm^3, verandering in antiretrovirale therapie binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag 0, of plasma viral load > 200 kopieën/ml, op 2 afzonderlijke gelegenheden, zoals gemeten door polymerasekettingreactie.
  5. Anti-AAVrh10 neutraliserende antilichaamtiter > 1:5.
  6. Deelname (huidig ​​of eerder) aan een ander onderzoek naar gentherapie.
  7. Deelname aan een ander experimenteel geneesmiddelonderzoek binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.

OPMERKING: Andere in het protocol gedefinieerde opname-/uitsluitingscriteria kunnen van toepassing zijn.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: DTX101, Cohort 1
een enkele perifere intraveneuze (IV) infusie van 1,6 x 10^12 genoomkopieën (GC)/kg DTX101
Genetisch: DTX101
oplossing voor intraveneuze infusie
Andere namen:
  • niet-replicerende recombinant AAVrh10 die codeert voor humaan FIX (hFIX)
  • AAVrh10FIX
Experimenteel: DTX101, cohort 2
een enkele perifere IV-infusie van 5,0 x 10^12 GC/kg DTX101
Genetisch: DTX101
oplossing voor intraveneuze infusie
Andere namen:
  • niet-replicerende recombinant AAVrh10 die codeert voor humaan FIX (hFIX)
  • AAVrh10FIX

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE's), behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TEAE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's)
Tijdsspanne: tot 52 weken na toediening (Cohort 1) of 44 weken na toediening (Cohort 2)
Een AE werd gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval bij een deelnemer die aan dit onderzoek deelnam (vanaf het moment dat de deelnemer het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekende tot zijn of haar vertrek uit het onderzoek), ongeacht het oorzakelijk verband met de studiebehandeling. Een TEAE werd gedefinieerd als elk voorval dat niet aanwezig was vóór blootstelling aan het onderzoeksproduct of elk voorval dat al aanwezig was en in ernst verslechterde of in frequentie toenam na blootstelling aan het onderzoeksproduct.
tot 52 weken na toediening (Cohort 1) of 44 weken na toediening (Cohort 2)
Verandering ten opzichte van baseline in FIX-activiteit in week 6
Tijdsspanne: Basislijn, week 6
Piekplasmaspiegel van FIX na IV-toediening zoals bepaald door de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)-stolselgebaseerde assay. Verandering ten opzichte van baseline: postbaselinewaarde - baselinewaarde. Voor de verandering ten opzichte van baseline werden alleen deelnemers opgenomen met een waarde bij zowel het baselinebezoek als het specifieke postbaselinebezoek.
Basislijn, week 6

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Geannualiseerd bloedingspercentage
Tijdsspanne: Week 0 tot week 52
Het aantal bloedingsepisodes per deelnemer werd geregistreerd en het aantal bloedingsepisoden op jaarbasis werd berekend.
Week 0 tot week 52
Verandering van baseline in FIX-activiteit in de loop van de tijd
Tijdsspanne: Basislijn, weken 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 32, 40, einde van het onderzoek (week 52 voor cohort 1, week 44 voor cohort 2)/vroege stopzetting
Piekplasmaspiegel van FIX na IV-toediening zoals bepaald met de aPTT-stolselgebaseerde assay. Verandering ten opzichte van baseline: postbaselinewaarde - baselinewaarde. Voor de verandering ten opzichte van baseline werden alleen deelnemers opgenomen met een waarde bij zowel het baselinebezoek als het specifieke postbaselinebezoek. De deelnemers hoefden pas na week 4 te stoppen met profylactische behandeling met recombinant FIX en konden na week 14 opnieuw beginnen met hun profylactische behandeling met recombinant FIX.
Basislijn, weken 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 32, 40, einde van het onderzoek (week 52 voor cohort 1, week 44 voor cohort 2)/vroege stopzetting
FIX-substitutietherapie op jaarbasis
Tijdsspanne: Week 0 tot week 52
Het gebruik van FIX-vervangende therapie op aanvraag werd geregistreerd per toegediende dosis (IE/kg) en het gebruik van FIX-vervangende therapie op jaarbasis werd berekend. De deelnemers hoefden pas na week 4 te stoppen met profylactische behandeling met recombinant FIX en konden na week 14 opnieuw beginnen met hun profylactische behandeling met recombinant FIX.
Week 0 tot week 52
Aantal deelnemers met neutraliserende antilichamen tegen FIX (FIX-remmers)
Tijdsspanne: Dag 0 (predosis), weken 6, 8, 16, 32, 40, einde van het onderzoek (week 52 voor cohort 1, week 44 voor cohort 2)/vroege stopzetting
De ontwikkeling van neutraliserende antilichamen tegen FIX (FIX-remmers), zoals bepaald door een Bethesda-assay. Een waarde van < 0,3 remmereenheden werd beschouwd als geen neutraliserende antistoffen.
Dag 0 (predosis), weken 6, 8, 16, 32, 40, einde van het onderzoek (week 52 voor cohort 1, week 44 voor cohort 2)/vroege stopzetting
Aantal deelnemers met celgemedieerde immuunrespons op FIX
Tijdsspanne: Dag 0 (predosis), weken 6, 8, 12, 16, 32, 40, 48, einde van het onderzoek (week 52 voor cohort 1, week 44 voor cohort 2)/vroege stopzetting
De ontwikkeling van een celgemedieerde immuunrespons tegen FIX, zoals bepaald door enzyme-linked immunospot assay (ELISPOT).
Dag 0 (predosis), weken 6, 8, 12, 16, 32, 40, 48, einde van het onderzoek (week 52 voor cohort 1, week 44 voor cohort 2)/vroege stopzetting
Aantal deelnemers dat reageert op de EuroQoL-5D-5 Level (EQ-5D-5L) vragenlijst
Tijdsspanne: Basislijn (dag 0 predosis), weken 24, 36, 48, einde van onderzoek/vroege stopzetting (tot week 52)
EQ-5D-5L is een gestandaardiseerd, subject-geclassificeerd instrument voor gebruik als maatstaf voor gezondheidsresultaten. De EQ 5D-5L bevat 2 componenten: het EQ-5D-5L beschrijvende systeem en de EQ visuele analoge schaal (EQ-VAS). Het beschrijvende systeem EQ-5D-5L geeft een profiel van de gezondheidstoestand van de deelnemer in 5 dimensies (mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, pijn/ongemak en angst/depressie). Voor elke dimensie wordt de deelnemer geïnstrueerd om aan te geven of hij of zij "geen problemen" (1), "enkele problemen" (2) of "ernstige problemen" (3) heeft.
Basislijn (dag 0 predosis), weken 24, 36, 48, einde van onderzoek/vroege stopzetting (tot week 52)
Aantal deelnemers dat reageert op de vragenlijst over hemofiliespecifieke kwaliteit van leven
Tijdsspanne: Basislijn (dag 0 predosis), weken 24, 36, 48, einde van onderzoek/vroege stopzetting (tot week 52)
De vragenlijst Hemofilie-specifieke kwaliteit van leven vraagt ​​proefpersonen naar hun perceptie van hun gezondheid en behandeling. De vragenlijst is onderverdeeld in de volgende 10 dimensies: lichamelijke gezondheid, gevoelens, zelfbeeld, sport & vrije tijd, werk & school, omgaan met hemofilie, behandeling, toekomst, gezinsplanning en partnerschap & seksualiteit. Vragen zijn gebaseerd op een 5-punts Likert-schaal (1=nooit, 2=zelden, 3=soms, 4=vaak, 5=altijd). Als de vraag niet van toepassing is op het onderwerp, is het antwoord "niet van toepassing" toegestaan ​​in 3 van de domeinen (sport & vrije tijd, werk & school, gezinsplanning). Positief geformuleerde items moeten opnieuw worden gecodeerd en domeinen worden getransformeerd van 0 tot 100; hogere domein- en totaalscores duiden op een hogere aantasting van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.
Basislijn (dag 0 predosis), weken 24, 36, 48, einde van onderzoek/vroege stopzetting (tot week 52)
Gemiddeld wekelijks gebruik van FIX-substitutietherapie
Tijdsspanne: Basislijn (screening), week 0 tot en met week 52
Het gebruik van FIX-vervangende therapie op aanvraag werd geregistreerd per toegediende dosis (IE/kg) en het gemiddelde wekelijkse gebruik van FIX-vervangende therapie werd berekend. De deelnemers hoefden pas na week 4 te stoppen met profylactische behandeling met recombinant FIX en konden na week 14 opnieuw beginnen met hun profylactische behandeling met recombinant FIX.
Basislijn (screening), week 0 tot en met week 52

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Ultragenyx Pharmaceutical Inc

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

16 december 2015

Primaire voltooiing (Werkelijk)

18 oktober 2017

Studie voltooiing (Werkelijk)

18 oktober 2017

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

23 november 2015

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

30 november 2015

Eerst geplaatst (Schatting)

2 december 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

14 november 2018

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

16 oktober 2018

Laatst geverifieerd

1 oktober 2018

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 101HEMB01

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren