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Studie zur Sicherheit und Dosisfindung von DTX101 (AAVrh10FIX) bei Erwachsenen mit mittelschwerer/schwerer bis schwerer Hämophilie B

16. Oktober 2018 aktualisiert von: Ultragenyx Pharmaceutical Inc

Offene Phase-I/II-Studie zur Sicherheit und Dosisfindung des durch das Adeno-assoziierte Virus (AAV) rh10 vermittelten Gentransfers von menschlichem Faktor IX bei Erwachsenen mit mittelschwerer/schwerer bis schwerer Hämophilie B

Eine offene Phase-1/2-Studie zur Dosisfindung und Sicherheit von einzelnen aufsteigenden Dosen von DTX101 bei erwachsenen Männern mit mittelschwerer/schwerer bis schwerer Hämophilie B.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hämophilie B ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Blutungsstörung, die durch Mutationen im Faktor-IX-Gen (FIX) verursacht wird. FIX wird in der Leber produziert und ist entscheidend für die Bildung von Fibringerinnseln. Hämophilie B ist durch häufige, spontane innere Blutungen gekennzeichnet, die zu chronischer Arthropathie (Gelenkschäden), intrakraniellen Blutungen und sogar zum Tod führen können. Bei Patienten mit mittelschwerer/schwerer bis schwerer Hämophilie B treten die meisten Blutungsepisoden in den Gelenken auf und führen, wenn sie nicht behandelt werden, zu schwächenden Schäden und einer verminderten Lebensqualität.

In dieser Studie werden die Sicherheit und Wirksamkeit des Adeno-assoziierten Virus (AAV) zur Abgabe des menschlichen Faktor-IX-Gens (hFIX), des gesunden Gens, das zur Herstellung von FIX erforderlich ist, in die Leber bewertet, wo FIX normalerweise produziert wird. In dieser Studie wird ermittelt, ob AAVrh10 bei Patienten mit mittelschwerer/schwerer oder schwerer Hämophilie B klinisch bedeutsame FIX-Werte erzeugen kann.

Diese Studie wurde zuvor von Dimension Therapeutics veröffentlicht, das im November 2017 von Ultragenyx übernommen wurde.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

6

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Bulgarien
      • Sofia, Bulgarien, 1756
        • Specialized Hospital for Active Treatment for Hematological Disease
  • Vereinigte Staaten
    • Arkansas
      • Little Rock, Arkansas, Vereinigte Staaten, 72202
        • Arkansas Children's Hospital
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90007
        • Orthopaedic Institute for Children
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Vereinigte Staaten, 32610
        • University of Florida
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48109
        • University of Michigan Hospital and Health Systems, Michigan Clinical Research Unit
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37232
        • Vanderbilt Hemostasis-Thrombosis Clinic
  • Vereinigtes Königreich
      • Manchester, Vereinigtes Königreich, M20 4BX
        • The Christie NHS Foundation Trust
    • Hampshire
      • Basingstoke, Hampshire, Vereinigtes Königreich, RG24 9NA
        • Basingstoke and North Hampshire Hospital, Haemophilia, Haemostasis and Thrombosis Centre

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Männlich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Männlich ≥ 18 Jahre.
  2. Mittelschwere/schwere oder schwere Hämophilie B (Ausgangs-FIX-Aktivität ≤ 2 % des Normalwerts oder dokumentierte Vorgeschichte der FIX-Aktivität ≤ 2 %).
  3. Mindestens 3 Blutungsepisoden pro Jahr, die eine Bedarfsbehandlung mit FIX erfordern ODER werden mit einer prophylaktischen Behandlung mit FIX behandelt.
  4. Mindestens 100 Tage Erfahrung mit FIX.
  5. Keine dokumentierte Vorgeschichte von Inhibitoren (neutralisierenden Antikörpern) gegen exogenes FIX.
  6. Keine bekannte allergische Reaktion auf exogenes FIX oder einen Bestandteil von DTX101.
  7. Bereit, die prophylaktische Behandlung mit rekombinantem FIX zu bestimmten Zeitpunkten während der Studie abzubrechen.

Ausschlusskriterien:

  1. Vorgeschichte einer schwerwiegenden Lebererkrankung (z. B. portale Hypertonie).
  2. Erhebliche Leberentzündung oder Leberzirrhose.
  3. Hinweise auf eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).
  4. Anamnese einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) UND einer der folgenden Punkte: CD4+-Zellzahl < 350 Zellen/mm^3, Änderung des antiretroviralen Therapieschemas innerhalb von 6 Monaten vor Tag 0 oder Plasmaviruslast > 200 Kopien/ml 2 verschiedene Gelegenheiten, gemessen durch Polymerase-Kettenreaktion.
  5. Anti-AAVrh10 neutralisierender Antikörpertiter > 1:5.
  6. Teilnahme (aktuell oder früher) an einer anderen Gentherapiestudie.
  7. Teilnahme an einer anderen medizinischen Prüfstudie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.

HINWEIS: Möglicherweise gelten andere im Protokoll definierte Einschluss-/Ausschlusskriterien.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: DTX101, Kohorte 1
eine einzelne periphere intravenöse (IV) Infusion von 1,6 x 10^12 Genomkopien (GC)/kg DTX101
Genetisch: DTX101
Lösung zur intravenösen Infusion
Andere Namen:
  • nicht replizierender rekombinanter AAVrh10, der für humanes FIX (hFIX) kodiert
  • AAVrh10FIX
Experimental: DTX101, Kohorte 2
eine einzelne periphere IV-Infusion von 5,0 x 10^12 GC/kg DTX101
Genetisch: DTX101
Lösung zur intravenösen Infusion
Andere Namen:
  • nicht replizierender rekombinanter AAVrh10, der für humanes FIX (hFIX) kodiert
  • AAVrh10FIX

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (UE), behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAE) und schwerwiegenden UE (SAE)
Zeitfenster: bis zu 52 Wochen nach der Dosierung (Kohorte 1) oder 44 Wochen nach der Dosierung (Kohorte 2)
Eine UE wurde als jedes unerwünschte medizinische Vorkommnis bei einem an dieser Studie teilnehmenden Teilnehmer definiert (vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung durch den Teilnehmer bis zu seinem Ausstieg aus der Studie), unabhängig von seinem kausalen Zusammenhang mit der Studienbehandlung. Als TEAE wurde jedes Ereignis definiert, das vor der Exposition gegenüber dem Studienprodukt nicht auftrat, oder jedes bereits vorhandene Ereignis, dessen Schweregrad sich verschlechterte oder dessen Häufigkeit nach der Exposition gegenüber dem Studienprodukt zunahm.
bis zu 52 Wochen nach der Dosierung (Kohorte 1) oder 44 Wochen nach der Dosierung (Kohorte 2)
Änderung der FIX-Aktivität gegenüber dem Ausgangswert in Woche 6
Zeitfenster: Grundlinie, Woche 6
Maximaler FIX-Plasmaspiegel nach intravenöser Verabreichung, bestimmt durch den gerinnungsbasierten Assay der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT). Änderung gegenüber dem Ausgangswert: Wert nach dem Ausgangswert – Ausgangswert. Für die Änderung gegenüber dem Ausgangswert wurden nur Teilnehmer mit einem Wert sowohl beim Ausgangsbesuch als auch beim spezifischen Besuch nach dem Ausgangswert einbezogen.
Grundlinie, Woche 6

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Annualisierte Blutungsrate
Zeitfenster: Woche 0 bis Woche 52
Die Anzahl der Blutungsepisoden pro Teilnehmer wurde aufgezeichnet und die jährliche Anzahl der Blutungsepisoden berechnet.
Woche 0 bis Woche 52
Änderung der FIX-Aktivität gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit
Zeitfenster: Ausgangswert, Wochen 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 32, 40, Ende der Studie (Woche 52 für Kohorte 1, Woche 44 für Kohorte 2)/vorzeitiger Abbruch
Maximaler FIX-Plasmaspiegel nach intravenöser Verabreichung, bestimmt durch den aPTT-Gerinnsel-basierten Assay. Änderung gegenüber dem Ausgangswert: Wert nach dem Ausgangswert – Ausgangswert. Für die Änderung gegenüber dem Ausgangswert wurden nur Teilnehmer mit einem Wert sowohl beim Ausgangsbesuch als auch beim spezifischen Besuch nach dem Ausgangswert einbezogen. Die Teilnehmer mussten die prophylaktische Behandlung mit rekombinantem FIX erst nach Woche 4 abbrechen und konnten ihre prophylaktische Behandlung mit rekombinantem FIX möglicherweise nach Woche 14 wieder aufnehmen.
Ausgangswert, Wochen 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 32, 40, Ende der Studie (Woche 52 für Kohorte 1, Woche 44 für Kohorte 2)/vorzeitiger Abbruch
Annualisierte FIX-Ersatztherapie
Zeitfenster: Woche 0 bis Woche 52
Der Einsatz einer bedarfsorientierten FIX-Ersatztherapie wurde anhand der verabreichten Dosis (IE/kg) erfasst und der jährliche Einsatz der FIX-Ersatztherapie berechnet. Die Teilnehmer mussten die prophylaktische Behandlung mit rekombinantem FIX erst nach Woche 4 abbrechen und konnten ihre prophylaktische Behandlung mit rekombinantem FIX möglicherweise nach Woche 14 wieder aufnehmen.
Woche 0 bis Woche 52
Anzahl der Teilnehmer mit neutralisierenden Antikörpern gegen FIX (FIX-Inhibitoren)
Zeitfenster: Tag 0 (Vordosierung), Wochen 6, 8, 16, 32, 40, Ende der Studie (Woche 52 für Kohorte 1, Woche 44 für Kohorte 2)/vorzeitiger Abbruch
Die Entwicklung neutralisierender Antikörper gegen FIX (FIX-Inhibitoren), bestimmt durch einen Bethesda-Assay. Ein Wert von < 0,3 Inhibitoreinheiten wurde als Fehlen neutralisierender Antikörper angesehen.
Tag 0 (Vordosierung), Wochen 6, 8, 16, 32, 40, Ende der Studie (Woche 52 für Kohorte 1, Woche 44 für Kohorte 2)/vorzeitiger Abbruch
Anzahl der Teilnehmer mit zellvermittelter Immunantwort auf FIX
Zeitfenster: Tag 0 (Vordosierung), Wochen 6, 8, 12, 16, 32, 40, 48, Ende der Studie (Woche 52 für Kohorte 1, Woche 44 für Kohorte 2)/vorzeitiger Abbruch
Die Entwicklung einer zellvermittelten Immunantwort auf FIX, bestimmt durch einen Enzyme-Linked-Immunospot-Assay (ELISPOT).
Tag 0 (Vordosierung), Wochen 6, 8, 12, 16, 32, 40, 48, Ende der Studie (Woche 52 für Kohorte 1, Woche 44 für Kohorte 2)/vorzeitiger Abbruch
Anzahl der Teilnehmer, die auf den EuroQoL-5D-5-Fragebogen (EQ-5D-5L) geantwortet haben
Zeitfenster: Ausgangswert (Tag 0 vor der Gabe), Wochen 24, 36, 48, Ende der Studie/vorzeitiger Abbruch (bis Woche 52)
EQ-5D-5L ist ein standardisiertes, von Probanden bewertetes Instrument zur Messung gesundheitlicher Ergebnisse. Der EQ 5D-5L umfasst zwei Komponenten: das Beschreibungssystem EQ-5D-5L und die visuelle Analogskala EQ (EQ-VAS). Das EQ-5D-5L-Beschreibungssystem bietet ein Profil des Gesundheitszustands des Teilnehmers in fünf Dimensionen (Mobilität, Selbstpflege, übliche Aktivitäten, Schmerzen/Unwohlsein und Angst/Depression). Für jede Dimension wird der Teilnehmer angewiesen, anzugeben, ob er oder sie „keine Probleme“ (1), „einige Probleme“ (2) oder „schwerwiegende Probleme“ (3) hat.
Ausgangswert (Tag 0 vor der Gabe), Wochen 24, 36, 48, Ende der Studie/vorzeitiger Abbruch (bis Woche 52)
Anzahl der Teilnehmer, die auf den Fragebogen zur hämophiliespezifischen Lebensqualität geantwortet haben
Zeitfenster: Ausgangswert (Tag 0 vor der Gabe), Wochen 24, 36, 48, Ende der Studie/vorzeitiger Abbruch (bis Woche 52)
Der Fragebogen zur hämophiliespezifischen Lebensqualität befragt die Probanden zu ihrer Wahrnehmung ihrer Gesundheit und Behandlung. Der Fragebogen ist in die folgenden 10 Dimensionen unterteilt: körperliche Gesundheit, Gefühle, Selbstbild, Sport & Freizeit, Arbeit & Schule, Umgang mit Hämophilie, Behandlung, Zukunft, Familienplanung sowie Partnerschaft & Sexualität. Die Fragen basieren auf einer 5-stufigen Likert-Skala (1=nie, 2=selten, 3=manchmal, 4=oft, 5=immer). Wenn die Frage nicht auf das Thema zutrifft, ist die Antwort „nicht zutreffend“ in drei der Domänen (Sport & Freizeit, Arbeit & Schule, Familienplanung) zulässig. Positiv formulierte Elemente müssen neu codiert werden und Domänen werden im Bereich von 0 bis 100 transformiert; Höhere Domänen- und Gesamtscores deuten auf eine stärkere Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität hin.
Ausgangswert (Tag 0 vor der Gabe), Wochen 24, 36, 48, Ende der Studie/vorzeitiger Abbruch (bis Woche 52)
Durchschnittliche wöchentliche Nutzung der FIX-Ersatztherapie
Zeitfenster: Baseline (Screening), Woche 0 bis Woche 52
Die Verwendung einer bedarfsgesteuerten FIX-Ersatztherapie wurde anhand der verabreichten Dosis (IE/kg) erfasst und die durchschnittliche wöchentliche Verwendung der FIX-Ersatztherapie berechnet. Die Teilnehmer mussten die prophylaktische Behandlung mit rekombinantem FIX erst nach Woche 4 abbrechen und konnten ihre prophylaktische Behandlung mit rekombinantem FIX möglicherweise nach Woche 14 wieder aufnehmen.
Baseline (Screening), Woche 0 bis Woche 52

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Ultragenyx Pharmaceutical Inc

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

16. Dezember 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

18. Oktober 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

18. Oktober 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. November 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

30. November 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

2. Dezember 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

14. November 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. Oktober 2018

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 101HEMB01

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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