Étude d'innocuité et de dosage du DTX101 (AAVrh10FIX) chez des adultes atteints d'hémophilie B modérée/sévère à sévère
16 octobre 2018 mis à jour par: Ultragenyx Pharmaceutical Inc
Étude ouverte de phase I/II sur l'innocuité et la détermination de la dose du virus adéno-associé (AAV) rh10-Mediated Gene Transfer of Human Factor IX chez les adultes atteints d'hémophilie B modérée/sévère à sévère
Une étude de phase 1/2, ouverte, de recherche de dose sur l'innocuité de doses uniques croissantes de DTX101 chez des hommes adultes atteints d'hémophilie B modérée/sévère à sévère.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
L'hémophilie B est un trouble hémorragique génétique récessif lié à l'X causé par des mutations du gène du facteur IX (FIX). Le FIX est produit dans le foie et est essentiel à la formation de caillots de fibrine. L'hémophilie B se caractérise par des saignements internes fréquents et spontanés qui peuvent entraîner une arthropathie chronique (lésions articulaires), une hémorragie intracrânienne et même la mort. Chez les patients atteints d'hémophilie B modérée/sévère à sévère, la majorité des épisodes hémorragiques surviennent dans les articulations et, s'ils ne sont pas traités, entraînent des lésions débilitantes et une diminution de la qualité de vie.
Cette étude évaluera l'innocuité et l'efficacité du virus adéno-associé (AAV) pour délivrer le gène du facteur IX humain (hFIX), le gène sain nécessaire pour fabriquer le FIX, au foie où le FIX est normalement produit. Cette étude déterminera si l'AAVrh10 peut produire des niveaux de FIX cliniquement significatifs chez les patients atteints d'hémophilie B modérée/sévère ou sévère.
Cette étude a été précédemment publiée par Dimension Therapeutics, qui a été acquise par Ultragenyx en novembre 2017.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
6
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Sofia, Bulgarie, 1756
- Specialized Hospital for Active Treatment for Hematological Disease
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Manchester, Royaume-Uni, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Hampshire
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Basingstoke, Hampshire, Royaume-Uni, RG24 9NA
- Basingstoke and North Hampshire Hospital, Haemophilia, Haemostasis and Thrombosis Centre
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Arkansas
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Little Rock, Arkansas, États-Unis, 72202
- Arkansas Children's Hospital
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90007
- Orthopaedic Institute for Children
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Florida
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Gainesville, Florida, États-Unis, 32610
- University of Florida
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Boston Children's Hospital
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
- University of Michigan Hospital and Health Systems, Michigan Clinical Research Unit
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
- Vanderbilt Hemostasis-Thrombosis Clinic
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Homme
La description
Critère d'intégration:
- Homme ≥ 18 ans.
- Hémophilie B modérée/sévère ou sévère (activité FIX de base ≤ 2 % de la normale ou antécédents documentés d'activité FIX ≤ 2 %).
- Au moins 3 épisodes hémorragiques par an nécessitant un traitement à la demande avec FIX OR sont traités avec un schéma prophylactique de FIX.
- Historique d'exposition d'au moins 100 jours au FIX.
- Aucun antécédent documenté d'inhibiteurs (anticorps neutralisants) contre le FIX exogène.
- Aucune réaction allergique connue au FIX exogène ou à l'un des composants du DTX101.
- Disposé à arrêter le traitement prophylactique avec FIX recombinant à des moments précis au cours de l'étude.
Critère d'exclusion:
- Antécédents de maladie hépatique importante (c.-à-d. hypertension portale).
- Inflammation hépatique importante ou cirrhose.
- Preuve d'une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
- Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ET l'un des éléments suivants : nombre de cellules CD4+ < 350 cellules/mm^3, modification du schéma thérapeutique antirétroviral dans les 6 mois précédant le jour 0 ou charge virale plasmatique > 200 copies/mL, le 2 occasions distinctes, mesurées par réaction en chaîne par polymérase.
- Titre d'anticorps neutralisants anti-AAVrh10 > 1:5.
- Participation (actuelle ou antérieure) à une autre étude de thérapie génique.
- Participation à une autre étude de médecine expérimentale dans les 3 mois précédant le dépistage.
REMARQUE : D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: DTX101, Cohorte 1
une seule perfusion intraveineuse périphérique (IV) de 1,6 x 10^12 copies du génome (GC)/kg DTX101
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solution pour perfusion IV
Autres noms:
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Expérimental: DTX101, Cohorte 2
une seule perfusion IV périphérique de 5,0 x 10^12 GC/kg DTX101
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solution pour perfusion IV
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant des événements indésirables (EI), des événements indésirables liés au traitement (TEAE) et des EI graves (SAE)
Délai: jusqu'à 52 semaines après l'administration (cohorte 1) ou 44 semaines après l'administration (cohorte 2)
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Un EI a été défini comme tout événement médical indésirable chez un participant inscrit à cette étude (à partir du moment où le participant a signé le formulaire de consentement éclairé jusqu'à sa sortie de l'étude), quelle que soit sa relation causale avec le traitement de l'étude.
Un TEAE a été défini comme tout événement non présent avant l'exposition au produit à l'étude ou tout événement déjà présent dont la gravité s'est aggravée ou dont la fréquence a augmenté après l'exposition au produit à l'étude.
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jusqu'à 52 semaines après l'administration (cohorte 1) ou 44 semaines après l'administration (cohorte 2)
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Changement par rapport à la ligne de base dans l'activité FIX à la semaine 6
Délai: Base de référence, semaine 6
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Niveau plasmatique maximal de FIX après administration IV tel que déterminé par le test basé sur le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT).
Changement par rapport à la ligne de base : valeur post-ligne de base - valeur de ligne de base.
Pour le changement par rapport à la ligne de base, seuls les participants ayant une valeur à la fois à la visite de base et à la visite spécifique après la ligne de base ont été inclus.
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Base de référence, semaine 6
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de saignement annualisé
Délai: Semaine 0 à Semaine 52
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Le nombre d'épisodes hémorragiques par participant a été enregistré et le nombre annualisé d'épisodes hémorragiques a été calculé.
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Semaine 0 à Semaine 52
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Changement par rapport à la ligne de base dans l'activité FIX au fil du temps
Délai: Au départ, semaines 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 32, 40, fin de l'étude (semaine 52 pour la cohorte 1, semaine 44 pour la cohorte 2)/retrait précoce
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Niveau plasmatique maximal de FIX après administration IV, tel que déterminé par le test basé sur les caillots aPTT.
Changement par rapport à la ligne de base : valeur post-ligne de base - valeur de ligne de base.
Pour le changement par rapport à la ligne de base, seuls les participants ayant une valeur à la fois à la visite de base et à la visite spécifique après la ligne de base ont été inclus.
Les participants n'étaient pas tenus d'arrêter le traitement prophylactique avec le FIX recombinant avant la semaine 4 et peuvent avoir repris leur traitement prophylactique avec le FIX recombinant après la semaine 14.
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Au départ, semaines 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 32, 40, fin de l'étude (semaine 52 pour la cohorte 1, semaine 44 pour la cohorte 2)/retrait précoce
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Thérapie de remplacement FIX annualisée
Délai: Semaine 0 à Semaine 52
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L'utilisation de la thérapie de remplacement FIX à la demande a été enregistrée par dose (UI/kg) administrée, et l'utilisation annualisée de la thérapie de remplacement FIX a été calculée.
Les participants n'étaient pas tenus d'arrêter le traitement prophylactique avec le FIX recombinant avant la semaine 4 et peuvent avoir repris leur traitement prophylactique avec le FIX recombinant après la semaine 14.
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Semaine 0 à Semaine 52
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Nombre de participants avec des anticorps neutralisants contre FIX (inhibiteurs de FIX)
Délai: Jour 0 (prédose), semaines 6, 8, 16, 32, 40, fin de l'étude (semaine 52 pour la cohorte 1, semaine 44 pour la cohorte 2)/retrait précoce
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Le développement d'anticorps neutralisants contre FIX (inhibiteurs de FIX), tel que déterminé par un test Bethesda.
Une valeur de < 0,3 unités d'inhibiteur a été considérée comme l'absence d'anticorps neutralisants.
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Jour 0 (prédose), semaines 6, 8, 16, 32, 40, fin de l'étude (semaine 52 pour la cohorte 1, semaine 44 pour la cohorte 2)/retrait précoce
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Nombre de participants ayant une réponse immunitaire à médiation cellulaire au FIX
Délai: Jour 0 (prédose), semaines 6, 8, 12, 16, 32, 40, 48, fin de l'étude (semaine 52 pour la cohorte 1, semaine 44 pour la cohorte 2)/retrait précoce
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Le développement d'une réponse immunitaire à médiation cellulaire au FIX, tel que déterminé par le dosage immunoenzymatique (ELISPOT).
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Jour 0 (prédose), semaines 6, 8, 12, 16, 32, 40, 48, fin de l'étude (semaine 52 pour la cohorte 1, semaine 44 pour la cohorte 2)/retrait précoce
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Nombre de participants ayant répondu au questionnaire EuroQoL-5D-5 Level (EQ-5D-5L)
Délai: Au départ (prédose au jour 0), semaines 24, 36, 48, fin de l'étude/retrait anticipé (jusqu'à la semaine 52)
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L'EQ-5D-5L est un instrument normalisé, évalué par sujet, à utiliser comme mesure des résultats pour la santé.
L'EQ 5D-5L comprend 2 composants : le système descriptif EQ-5D-5L et l'échelle visuelle analogique EQ (EQ-VAS).
Le système descriptif EQ-5D-5L fournit un profil de l'état de santé du participant en 5 dimensions (mobilité, soins personnels, activités habituelles, douleur/inconfort et anxiété/dépression).
Pour chaque dimension, le participant est invité à indiquer s'il n'a "aucun problème" (1), "quelques problèmes" (2) ou "problèmes graves" (3).
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Au départ (prédose au jour 0), semaines 24, 36, 48, fin de l'étude/retrait anticipé (jusqu'à la semaine 52)
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Nombre de participants ayant répondu au questionnaire sur la qualité de vie spécifique à l'hémophilie
Délai: Au départ (prédose au jour 0), semaines 24, 36, 48, fin de l'étude/retrait anticipé (jusqu'à la semaine 52)
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Le questionnaire sur la qualité de vie spécifique à l'hémophilie interroge les sujets sur leur perception de leur santé et de leur traitement.
Le questionnaire est divisé selon les 10 dimensions suivantes : santé physique, sentiments, image de soi, sports et loisirs, travail et études, gestion de l'hémophilie, traitement, avenir, planification familiale, et partenariat et sexualité.
Les questions sont basées sur une échelle de Likert en 5 points (1=jamais, 2=rarement, 3=parfois, 4=souvent, 5=tout le temps).
Si la question ne s'applique pas au sujet, la réponse "sans objet" est autorisée dans 3 des domaines (sport & loisirs, travail & école, planning familial).
Les éléments formulés positivement doivent être recodés et les domaines seront transformés de 0 à 100 ; des scores de domaine et totaux plus élevés indiquant une altération plus importante de la qualité de vie liée à la santé.
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Au départ (prédose au jour 0), semaines 24, 36, 48, fin de l'étude/retrait anticipé (jusqu'à la semaine 52)
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Utilisation hebdomadaire moyenne de la thérapie de remplacement FIX
Délai: Ligne de base (dépistage), Semaine 0 à Semaine 52
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L'utilisation de la thérapie de remplacement FIX à la demande a été enregistrée par dose (UI/kg) administrée et l'utilisation hebdomadaire moyenne de la thérapie de remplacement FIX a été calculée.
Les participants n'étaient pas tenus d'arrêter le traitement prophylactique avec le FIX recombinant avant la semaine 4 et peuvent avoir repris leur traitement prophylactique avec le FIX recombinant après la semaine 14.
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Ligne de base (dépistage), Semaine 0 à Semaine 52
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
16 décembre 2015
Achèvement primaire (Réel)
18 octobre 2017
Achèvement de l'étude (Réel)
18 octobre 2017
Dates d'inscription aux études
Première soumission
23 novembre 2015
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
30 novembre 2015
Première publication (Estimation)
2 décembre 2015
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
14 novembre 2018
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
16 octobre 2018
Dernière vérification
1 octobre 2018
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 101HEMB01
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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