Pembrolizumab 联合伏立诺他治疗晚期肾癌或尿路上皮细胞癌的 I/Ib 期研究
一项 I/Ib 期、开放标签、剂量探索研究，以评估 Pembrolizumab (MK-3475) 与伏立诺他联合治疗晚期肾癌或尿路上皮细胞癌的安全性、药效学和疗效
主要目标：评估抗肿瘤活性的早期信号（即 帕博利珠单抗联合伏立诺他治疗晚期前列腺癌、肾癌或尿路上皮细胞癌的客观缓解率、无进展生存期）。
次要目标：(1) 评估派姆单抗联合伏立诺他的总体安全性； (2) 评估派姆单抗联合伏立诺他治疗晚期前列腺癌、肾癌或尿路上皮细胞癌的安全性和耐受性，以选择推荐的 2 期剂量 (RP2D)； (3) 表征肿瘤和/或血液中的免疫细胞亚群和 miR。
研究概览
详细说明
这是 pembrolizumab 联合伏立诺他治疗晚期前列腺癌、肾癌或尿路上皮细胞癌患者的 I/Ib 期、开放标签、安全性和药效学研究。 该临床研究将由剂量探索阶段和扩展阶段组成。 剂量探索阶段将评估晚期肾癌和尿路上皮细胞癌患者的推荐 II 期剂量（RP2D）。 剂量探索阶段将导致确定 pembrolizumab 与 vorinostat 组合的扩展测试剂量。 扩展试验剂量将是推荐的 II 期剂量 (RP2D)（即研究者和发起人宣布安全和可耐受的最高试验剂量）。 患者将每天接受口服伏立诺他治疗，持续 14 天，并接受 200 mg IV 固定剂量的派姆单抗治疗。 每个周期为每 21 天。 根据 3 + 3 标准设计（100 毫克和 200 毫克），将在 2 名患者队列中测试两种剂量水平的伏立诺他。 200 mg 剂量代表推荐伏立诺他剂量的 50% 作为单一药物。
对于剂量探索阶段（组合阶段），伏立诺他的起始剂量水平将为每天口服 100 毫克 (PO)，持续 14 天，中间休息 7 天。 第一个剂量水平将至少有 3 名患者接受治疗（除非前 2 名患者在第 3 名患者入组前出现剂量限制性毒性 (DLT)）。
一旦确定了 RP2D，将开启剂量扩展阶段。 在剂量扩展阶段，研究将有一个连续的单一代理的磨合阶段，然后是组合阶段。 磨合阶段可由研究者自行决定放弃。 在剂量扩展期间进入磨合期的原因是为了获得伏立诺他与派姆单抗分开的免疫调节作用的数据。 45 名既往接受过治疗的患者将被纳入三个扩展队列： 15 名抗 PD1 初治肾脏和泌尿道上皮患者 15 名抗 PD1 抗性肾脏和泌尿道上皮患者（定义为对先前免疫检查点有短暂临床反应或无临床反应的患者抑制），以及 15 名雄激素敏感或去势抵抗性前列腺癌患者。 前列腺队列已在剂量扩展阶段的修正案中添加，因此不会成为剂量探索阶段的一部分。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90033
- USC/Norris Comprehensive Cancer Center
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Indiana University Hospital
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21205
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
受试者纳入标准
为了有资格参与本试验，受试者必须：
有以下诊断/病症之一：
- 肾细胞癌 - 既往治疗和进展性疾病，局部晚期或转移性
- 尿路上皮细胞癌 - 既往治疗和进展性疾病，局部晚期或转移性
- 前列腺细胞癌 - 进行性疾病、局部晚期或转移性疾病（仅在 IUSCC 及其附属机构注册）。 患有激素敏感疾病且需要 ADT 联合多西紫杉醇或阿比特龙的患者将不符合条件（即 高负担疾病患者）。
- 愿意并能够为试验提供书面知情同意书。
- 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
- 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 对于患有实体恶性肿瘤或通过骨扫描和/或 PET 扫描评估的可评估疾病的患者。 晚期或转移性前列腺癌患者可能患有雄激素敏感性或去势抵抗性疾病。
- ECOG 体能量表的体能状态为 0-2。
- 展示足够的器官功能。 所有筛选实验室应在治疗开始后 10 天内进行。
- 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验应呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
- 有生育能力的受试者应愿意在研究过程中使用 2 种避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 120 天。 可接受的节育方法包括：禁欲、曾接受过输精管切除术的伴侣、放置宫内节育器 (IUD)、带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套、隔膜或宫颈穹窿帽，或激素避孕（药丸或注射剂） ). 注：女性被认为具有生育潜力，除非她们通过手术绝育（她们接受了子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或绝经后（年龄≥45 岁且未月经超过1年）。
- 以前没有进行过输精管结扎术的男性受试者应同意使用适当的避孕方法（即 禁欲，带杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏的避孕套）从第一剂研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 120 天。
- 患有尿路上皮癌的受试者必须在转移环境中接受过基于铂的方案，或者在围手术期环境（新辅助或辅助）中接受基于铂的方案后 12 个月内签署了本研究的同意书。
- 有糖尿病病史的受试者的 HgbA1c 水平必须为
受试者排除标准
如果受试者：
- 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
- 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
- 患有活动性结核病（结核杆菌）
- 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
- 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或尚未康复（即 ≤ 1 级或基线）因 4 周前给药药物引起的不良事件。
在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗或尚未康复（即 ≤ 1 级或基线）因先前使用药物引起的不良事件。
- 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
- 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
- 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
- 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。
- 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。
- 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
- 有需要全身治疗的活动性感染。
- 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
- 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
- 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
- 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗（仅在剂量扩展阶段队列 A 期间）。
- 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
- 患有已知的活动性乙型肝炎（例如 HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如 检测到 HCV RNA [定性]）。
- 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：剂量探索队列
估计晚期肾癌和尿路上皮细胞癌患者的推荐 2 期剂量 (RP2D)。
患者将每天接受口服伏立诺他治疗，持续 14 天，并接受 200 mg IV 固定剂量的派姆单抗治疗。
每个周期为每 21 天。
根据 3 + 3 标准设计（100 和 200 毫克），将在 2 个患者队列中测试两个剂量水平的伏立诺他。
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其他名称：
其他名称：
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实验性的：扩展队列
一旦扩展试验剂量被确定，剂量扩展阶段将被打开，组合将在晚期肾细胞癌或尿路上皮细胞癌患者中进行测试。
45 名既往接受过治疗的患者将被纳入三个扩展队列：15 名抗 PD1 初治肾脏和泌尿道上皮患者，15 名抗 PD1 抗性肾脏和泌尿道上皮患者（定义为对既往免疫治疗有短暂临床反应或无临床反应的患者）检查点抑制），以及 15 名雄激素敏感或去势抵抗性前列腺癌患者。
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其他名称：
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观缓解率（完全缓解或部分缓解的患者百分比）
大体时间：长达 4.5 年
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按 RECIST v1.1 测量 完全缓解：所有目标病灶消失 部分缓解：以基线最长直径总和为参考，目标病灶最长直径总和至少减少 30% 客观缓解患者的百分比将提供其 95% 置信区间。
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长达 4.5 年
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无进展生存
大体时间：长达 4.5 年
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无进展生存期是从治疗开始日期到进展日期（对于有进展的患者）或死亡日期（对于没有进展而死亡的患者）确定的。
在最后一次疾病评估之日对仍然存活且无进展的患者的观察结果进行审查。
Kaplan-Meier 方法用于确定中位数和 95% 置信区间。
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长达 4.5 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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安全性和耐受性：经历过 3 级或 4 级不良事件的患者数量
大体时间：长达 4.5 年
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使用不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版发生 3 级或以上治疗相关（可能、可能或确定）不良事件的独特患者数量。
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长达 4.5 年
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经历剂量限制性毒性的患者数量
大体时间：最长 21 天
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剂量限制毒性（DLT）定义为在联合治疗的前 21 天（第 1-21 天）期间由伏立诺他和/或派姆单抗引起的 ≥ 3 级血液学/非血液学毒性。
如果 1 名接受起始剂量水平治疗的患者出现 DLT，则至少将有 3 名患者接受该剂量水平的治疗。
如果前 6 名患者中超过 1 名患者发生 DLT，则研究将终止。
如果 < 1/3 患者或 ≤ 1/6 患者发生 DLT，则另外 3 名患者将在下一个剂量水平（第 2 级）接受 200 mg 伏立诺他 PO 治疗。
如果在剂量水平 2 时没有发生 DLT，则将建议该剂量水平用于研究的扩展队列。
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最长 21 天
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：Roberto Pili, MD、Indiana University School of Medicine, Indiana University Simon Cancer Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- IUSCC-0551
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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