去甲肾上腺素在先天性疼痛和无汗症患者中的研究

CIPA 患者血浆中的去甲肾上腺素水平确实很低或检测不到，并且还存在严重的认知和行为问题。 该项目的目的是增加大脑中的 NE 水平，并评估这种增加是否会改善认知认知或行为。

该研究中的两种药物以前从未用于 CIPA 患者，因此评估 L-DOPS 和卡比多巴在该人群中的安全性和耐受性非常重要。

即使 CIPA 受试者血浆中的 NE 水平非常低，也不知道中枢神经系统中的 NE 水平是否也很低。 很可能情况也是如此，但是，将在一个 CIPA 主题中检查大脑中的 NE 水平作为概念证明。

研究概述：CIPA 患者将被筛选并登记（访问 1）到试验试验的第 1 部分。 安全参数包括不良事件、用于肾和肝功能测试的血液化学、12 导联心电图、温度、体重和血压（仰卧、坐姿和站立）、非语言智力和行为测试、24 小时尿儿茶酚胺排泄和血浆多巴胺水平将在基线进行测量。

患者将进入开放标签剂量滴定阶段（访问 2a、b、c、d、e、f），在此期间将持续监测不良事件。 在达到 100 毫克/天的剂量后，将询问患者有关不良事件的问题，并测量他们的血压（仰卧、坐姿和站立）。 如果没有检测到不良事件或异常，患者将继续剂量滴定。 当患者达到最大耐受剂量时，将重复安全评估并获得安全血液。

剂量滴定完成后，能够耐受 L-DOPS 的患者将进入第二个开放标签剂量滴定阶段，在此阶段将滴定卡比多巴（访问 3a、b、c、d、e、f）。 在开始卡比多巴滴定之前，将允许两周的时间来洗掉 L-DOPS。

卡比多巴以前曾在我们组的儿童、年轻人和成人的临床研究中使用过，没有不良反应的报道。 没有理由认为卡比多巴对 CIPA 患者可能不安全，但是，这些滴定步骤的目的是检查药物在该人群中的安全性和耐受性。 受试者将接受 100 毫克/天的剂量，并询问不良事件并测量血压（仰卧、坐姿和站立）。 如果没有检测到不良事件或异常，患者将继续剂量滴定。 在接下来的步骤中，卡比多巴的剂量将增加 100 毫克/天，直至总量 600 毫克/天。 当患者的每日总剂量达到 600 毫克/天时，将重复进行安全性评估并获得安全性血液。

在滴定的最后阶段，将同时使用 L-DOPS 和卡比多巴（访问 4a、b、c、d、e）。 L-DOPS 的起始剂量将是 L-DOPS 滴定步骤期间的最大耐受剂量。 将与 L-DOPS 一起给药的卡比多巴剂量将是最大耐受剂量。 L-DOPS 将以 100 mg/天的速度增加至 600 mg/天，除非观察到任何不利影响，然后滴定将在该剂量的 L-DOPS 处停止。 卡比多巴的剂量将是滴定期间的最大耐受剂量，不会增加。

在达到最大 L-DOPS/卡比多巴耐受剂量后，将询问患者有关药物的不良事件并测量他们的血压（仰卧、坐姿和站立）。 安全性评估后，如果未在患者中观察到不良事件或异常，将继续研究。 在开始安慰剂对照的双盲交叉阶段之前，将允许两周的时间来清除 L-DOPS/卡比多巴。

成功完成滴定的患者将进入随机安慰剂对照阶段。 在继续这一部分之前，研究人员将审查滴定的安全数据。 患者将以双盲方式随机分配，接受 L-DOPS/卡比多巴或匹配的安慰剂。 患者将服药 4 周。

4 周后，将测量 24 尿儿茶酚胺排泄、血浆多巴胺水平、行为评分、安全参数和不良事件（访问 5），然后患者交叉（访问 6）。 将实施类似的剂量撤回计划，以防止急性撤回造成的不利影响。 将对患者进行进一步的 4 周随访。 交叉期结束后，患者将接受最终评估（访问 7），在此期间将重复安全性和有效性措施。 为结束该研究，在完成试点试验 2 周后，患者将接到后续电话以监测任何不良事件。

所有必要的安全信息将根据第 21 篇食品和药品中概述的 312.32 IND 安全报告报告给 FDA。