Studie norepinefrinu u pacientů s vrozenou necitlivostí na bolest a anhidrózou

Pacienti s CIPA mají velmi nízké nebo nedetekovatelné hladiny norepinefrinu v plazmě a mají také významné kognitivní a behaviorální problémy. Cílem tohoto projektu je zvýšit hladiny NE v mozku a zhodnotit, zda toto zvýšení zlepšuje kognitivní kognitivní funkce nebo chování.

Oba léky ze studie nebyly u pacientů s CIPA nikdy předtím použity, je proto velmi důležité zhodnotit bezpečnost a snášenlivost L-DOPS a karbidopy u této populace.

I když jsou hladiny NE v plazmě subjektů CIPA velmi nízké, není známo, zda jsou hladiny NE nízké také v centrálním nervovém systému. Je velmi pravděpodobné, že tomu tak je také, nicméně hladiny NE v mozku budou kontrolovány u jednoho subjektu CIPA jako prof.

Přehled studie: Pacienti s CIPA budou vyšetřeni a zařazeni (návštěva 1) do části 1 pilotní studie. Bezpečnostní parametry včetně nežádoucích příhod, chemického složení krve pro testování funkce ledvin a jater, 12svodového elektrokardiogramu, teploty, hmotnosti a krevního tlaku (vleže, vsedě a ve stoje), testu neverbální inteligence a chování, 24hodinového vylučování katecholaminů v moči a dopaminu v plazmě úrovně budou měřeny na výchozí úrovni.

Pacienti vstoupí do otevřené fáze titrace dávky (návštěva 2a,b,c,d,e,f), během níž budou nežádoucí účinky nepřetržitě monitorovány. Po dosažení dávky 100 mg/den budou pacienti dotázáni na nežádoucí účinky a bude jim změřen krevní tlak (vleže, vsedě a vestoje). Pokud nejsou zjištěny žádné nežádoucí účinky nebo abnormality, pacienti budou pokračovat v titraci dávky. Posouzení bezpečnosti se bude opakovat a bezpečnostní krev se získá, když pacient dosáhne maximální tolerované dávky.

Po dokončení titrace dávky vstoupí pacienti, kteří jsou schopni tolerovat L-DOPS, do druhé otevřené fáze titrace dávky, kde bude titrována karbidopa (návštěva 3a,b,c,d,e,f). Před zahájením titrace karbidopy bude ponecháno období dvou týdnů na vymytí L-DOPS.

Karbidopa byla dříve používána v klinických studiích u dětí, mladých dospělých a dospělých v naší skupině a nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Není důvod se domnívat, že karbidopa může být u pacientů s CIPA nebezpečná, nicméně cílem těchto titračních kroků je ověřit bezpečnost a snášenlivost léku u této populace. Subjekty dostanou dávku 100 mg/den a budou dotázány na nežádoucí účinky a bude jim změřen krevní tlak (vleže, vsedě a ve stoje). Pokud nejsou zjištěny žádné nežádoucí účinky nebo abnormality, pacienti budou pokračovat v titraci dávky. V následujících krocích budou dávky karbidopy zvýšeny o 100 mg denně až na celkovou dávku 600 mg/den. Hodnocení bezpečnosti se bude opakovat a získají se bezpečnostní krve, když pacient dosáhne celkové denní dávky 600 mg/den.

V závěrečné fázi titrace bude podán L-DOPS i karbidopa (návštěva 4a,b,c,d,e). Počáteční dávka L-DOPS bude maximální tolerovanou dávkou během kroku titrace L-DOPS. Dávka karbidopy, která bude podávána s L-DOPS, bude maximální tolerovanou dávkou. L-DOPS se bude zvyšovat o 100 mg/den až na 600 mg/den, pokud nebude pozorován žádný nepříznivý účinek a pak se titrace zastaví na této dávce L-DOPS. Dávka karbidopy bude maximální tolerovaná během titrace a nebude se zvyšovat.

Po dosažení maximální tolerované dávky L-DOPS/karbidopy budou pacienti dotázáni na nežádoucí účinky léku a bude jim změřen krevní tlak (vleže, vsedě a vestoje). Pokud po vyhodnocení bezpečnosti nejsou u pacientů pozorovány žádné nežádoucí účinky nebo abnormality, bude studie pokračovat. Před zahájením placebem kontrolované dvojitě zaslepené zkřížené fáze bude ponecháno období dvou týdnů na vymytí L-DOPS/karbidopy.

Pacienti, kteří úspěšně dokončí titraci, postoupí do fáze randomizované kontroly placeba. Než přistoupíte k této části, výzkumník zkontroluje bezpečnostní údaje z titrace. Pacienti budou randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem, aby dostávali buď L-DOPS/karbidopa nebo odpovídající placebo. Pacienti budou léky užívat 4 týdny.

Po 4 týdnech bude měřeno 24 vylučování katecholaminů močí, hladiny dopaminu v plazmě, skóre chování, parametry bezpečnosti a nežádoucí účinky (návštěva 5), ​​než budou pacienti překříženi (návštěva 6). Bude zavedeno podobné schéma vysazení dávky, aby se zabránilo nežádoucím účinkům akutního vysazení. Pacienti budou sledováni další 4 týdny. Po dokončení období zkřížení pacienti podstoupí závěrečné hodnocení (návštěva 7), během kterého se budou opakovat opatření týkající se bezpečnosti a účinnosti. Na závěr studie, 2 týdny po dokončení pilotní studie, pacienti obdrží následný telefonát, aby monitorovali jakékoli nežádoucí účinky.

Všechny nezbytné bezpečnostní informace budou hlášeny FDA v souladu se zprávami o bezpečnosti 312.32 IND, jak je uvedeno v hlavě 21 Potraviny a léčiva.