A noradrenalin vizsgálata a fájdalomra és anhidrosisra veleszületett érzéketlenségben szenvedő betegeknél

A CIPA-ban szenvedő betegek plazma noradrenalinszintje nagyon alacsony vagy nem észlelhető, és jelentős kognitív és viselkedési problémái is vannak. A projekt célja az NE szintjének növelése az agyban, és annak értékelése, hogy ez a növekedés javítja-e a kognitív megismerést vagy a viselkedést.

A vizsgálatban szereplő mindkét gyógyszert korábban soha nem alkalmazták CIPA-ban szenvedő betegeknél, ezért nagyon fontos az L-DOPS és a karbidopa biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése ebben a populációban.

Még ha az NE szint nagyon alacsony is a CIPA alanyok plazmájában, nem tudni, hogy a központi idegrendszerben is alacsony az NE szint. Nagyon valószínű, hogy ez is így van, azonban az NE szintjét az agyban egy CIPA-témában fogalomprofesszorként ellenőrizni fogják.

A vizsgálat áttekintése: A CIPA-ban szenvedő betegeket átvizsgálják, és beiratkozzák (1. vizit) a kísérleti vizsgálat 1. részébe. Biztonsági paraméterek, beleértve a nemkívánatos eseményeket, a vese- és májfunkciós vizsgálatokhoz szükséges vérkémiai értékeket, 12 elvezetéses elektrokardiogramot, hőmérsékletet, testsúlyt és vérnyomást (fekvésben, ülőben és álló helyzetben), non-verbális intelligencia- és viselkedésteszt, 24 órás katekolamin-kiválasztás a vizelettel és plazma dopamin szinteket az alapvonalon mérik.

A betegek egy nyílt dózistitrálási fázisba lépnek (2a,b,c,d,e,f vizit), amely során a mellékhatásokat folyamatosan monitorozzák. A 100 mg/nap dózis elérése után a betegeket kikérdezik a nemkívánatos eseményekről, és megmérik a vérnyomásukat (fekvésben, ülve és állva). Ha nem észlelnek nemkívánatos eseményeket vagy rendellenességeket, a betegek folytatják a dózistitrálást. Amikor a beteg eléri a maximálisan tolerálható dózist, meg kell ismételni a biztonságossági értékelést és a biztonsági vérvételt.

A dózistitrálás befejezése után azok a betegek, akik képesek tolerálni az L-DOPS-t, egy második nyílt dózistitrálási fázisba lépnek, ahol a karbidopát titrálják (3a,b,c,d,e,f látogatás). A karbidopa-titrálás megkezdése előtt két hét áll rendelkezésre az L-DOPS kimosására.

A Carbidopát korábban klinikai vizsgálatokban használták a csoportunkba tartozó gyermekeken, fiatal felnőtteken és felnőtteken, és nem számoltak be mellékhatásokról. Nincs ok azt gondolni, hogy a karbidopa nem biztonságos a CIPA-ban szenvedő betegeknél, azonban ezen titrálási lépés célja a gyógyszer biztonságosságának és tolerálhatóságának ellenőrzése ebben a populációban. Az alanyok napi 100 mg-os adagot kapnak, és kikérdezik őket a nemkívánatos eseményekről, és megmérik a vérnyomásukat (fekvésben, ülve és állva). Ha nem észlelnek nemkívánatos eseményeket vagy rendellenességeket, a betegek folytatják a dózistitrálást. A következő lépésekben a karbidopa dózisait napi 100 mg-mal emelik összesen napi 600 mg-ra. Amikor a beteg eléri a 600 mg/nap teljes napi adagot, meg kell ismételni a biztonságossági értékelést és a biztonsági vérvételt.

A titrálás utolsó fázisában L-DOPS-t és karbidopát is beadnak (4a,b,c,d,e látogatás). Az L-DOPS kezdő dózisa az L-DOPS titrálási lépése során maximálisan tolerálható dózis lesz. Az L-DOPS-szal együtt beadandó karbidopa adagja a maximálisan tolerálható dózis lesz. Az L-DOPS-t napi 100 mg-mal 600 mg-ra emelik, hacsak nem észlelnek bármilyen káros hatást, majd a titrálást az L-DOPS adott dózisánál leállítják. A karbidopa adagja a titrálás során maximálisan tolerálható, és nem emelhető.

A maximális L-DOPS/carbidopa tolerálható dózis elérése után a betegeket megkérdezik a gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos eseményekről, és megmérik a vérnyomásukat (fekvésben, ülve és állva). Ha a biztonságossági értékelést követően nem észlelnek nemkívánatos eseményeket vagy rendellenességeket a betegeknél, a vizsgálatot folytatni kell. Két hetes időszak áll rendelkezésre az L-DOPS/carbidopa kimosására, mielőtt a placebo-kontrollos kettős-vak keresztezési fázist elkezdené.

Azok a betegek, akik sikeresen befejezték a titrálást, a randomizált placebo-kontroll fázisba kerülnek. Mielőtt rátérne erre a részre, a kutató áttekinti a titrálásból származó biztonsági adatokat. A betegeket kettős vak módszerrel randomizálják, hogy L-DOPS/carbidopa vagy megfelelő placebót kapjanak. A betegek 4 hétig szedik a gyógyszert.

4 hét elteltével megmérik a 24 vizelet katekolamin kiválasztását, a plazma dopaminszintjét, a viselkedési pontszámokat, a biztonsági paramétereket és a nemkívánatos eseményeket (5. látogatás), mielőtt a betegeket átadják (6. vizit). Hasonló dóziselvonási rendszert vezetnek be az akut megvonásból eredő káros hatások megelőzése érdekében. A betegeket további 4 hétig követik. A keresztezési időszak befejezése után a betegek végső értékelésen esnek át (7. vizit), amely során megismétlik a biztonsági és hatásossági intézkedéseket. A vizsgálat lezárásaként a kísérleti kísérlet befejezése után 2 héttel a betegek egy további telefonhívást kapnak, hogy figyelemmel kísérjék az esetleges nemkívánatos eseményeket.

Az összes szükséges biztonsági információt jelenteni kell az FDA-nak a 312.32 IND biztonsági jelentésekkel összhangban, a 21. címben, az élelmiszerek és gyógyszerek szerint.