En studie av noradrenalin hos pasienter med medfødt ufølsomhet for smerte og anhidrose

CIPA-pasienter har svært lave eller uoppdagelige nivåer av noradrenalin i plasma og har også betydelige kognitive og atferdsproblemer. Målet med dette prosjektet er å øke NE-nivåer i hjernen og vurdere om denne økningen forbedrer kognitiv kognisjon eller atferd.

Begge legemidlene fra studien har aldri vært brukt hos CIPA-pasienter før, det er derfor svært viktig å evaluere sikkerhet og tolerabilitet av L-DOPS og karbidopa i denne populasjonen.

Selv om NE-nivåene er svært lave i plasma hos CIPA-personer, er det ikke kjent om NE-nivåene også er lave i sentralnervesystemet. Det er svært sannsynlig at dette også er tilfellet, men nivåer av NE i hjernen vil bli sjekket i ett CIPA-fag som proff på konsept.

Studieoversikt: Pasienter med CIPA vil bli screenet og registrert (besøk 1) i del 1 av pilotstudien. Sikkerhetsparametere inkludert, uønskede hendelser, blodkjemi for nyre- og leverfunksjonstesting, 12-ledds elektrokardiogram, temperatur, vekt og blodtrykk (ryggliggende, sittende og stående), ikke-verbal intelligens- og atferdstest, 24-timers urin katekolaminutskillelse og plasmadopamin nivåer vil bli målt ved baseline.

Pasientene vil gå inn i en åpen dosetitreringsfase (besøk 2a,b,c,d,e,f) hvor uønskede hendelser vil bli kontinuerlig overvåket. Etter å ha nådd en dose på 100 mg/dag dosen, vil pasientene bli spurt om uønskede hendelser og blodtrykket (ryggliggende, sittende og stående) målt. Hvis ingen uønskede hendelser eller abnormiteter oppdages, vil pasientene fortsette dosetitreringen. Sikkerhetsvurderinger vil bli gjentatt og sikkerhetsblod innhentet når pasienten når maksimal tolerert dose.

Etter fullført dosetitrering vil pasienter som er i stand til å tolerere L-DOPS gå inn i en andre åpen dosetitreringsfase hvor karbidopa vil bli titrert (besøk 3a,b,c,d,e,f). En periode på to uker vil få lov til å vaske ut L-DOPS før start med karbidopatitrering.

Carbidopa har tidligere blitt brukt i kliniske studier på barn, unge voksne og voksne i vår gruppe, og ingen bivirkninger er rapportert. Det er ingen grunn til å tro at karbidopa kan være utrygt hos CIPA-pasienter, men målet med disse titreringstrinnene er å sjekke sikkerheten og toleransen til legemidlet i denne populasjonen. Forsøkspersonene vil få en dose på 100 mg/dag og vil bli avhørt om uønskede hendelser og få målt blodtrykket (liggende, sittende og stående). Hvis ingen uønskede hendelser eller abnormiteter oppdages, vil pasientene fortsette dosetitreringen. I de følgende trinnene vil dosene av karbidopa økes med 100 mg daglig opp til totalt 600 mg/dag. Sikkerhetsvurderinger vil bli gjentatt og sikkerhetsblod oppnås når pasienten når en total daglig dose på 600 mg/dag.

I sluttfasen av titreringen vil både L-DOPS og karbidopa bli administrert (besøk 4a,b,c,d,e). Startdosen av L-DOPS vil være den maksimalt tolererte dosen under L-DOPS-titreringstrinnet. Dosen av karbidopa som vil bli administrert med L-DOPS vil være den maksimalt tolererte dosen. L-DOPS vil øke med 100 mg/dag opp til 600 mg/dag, med mindre noen uønsket påvirkning observeres, og deretter vil titreringen stoppe ved den dosen av L-DOPS. Dosen av karbidopa vil være den maksimalt tolererte under titreringen og vil ikke økes.

Etter å ha nådd den maksimale L-DOPS/karbidopa-tolererte dosen, vil pasientene bli avhørt om uønskede hendelser med medisinen og få målt blodtrykket (liggende, sittende og stående). Etter sikkerhetsevalueringen vil pasienten fortsette med studien hvis ingen uønskede hendelser eller abnormiteter er observert hos pasientene. En periode på to uker vil få lov til å vaske ut L-DOPS/karbidopa før man starter med placebokontrollert dobbeltblind cross-over fase.

Pasienter som fullfører titrering vil gå videre til den randomiserte placebokontrollfasen. Før du går videre til denne delen, vil forskeren gjennomgå sikkerhetsdata fra titreringen. Pasienter vil bli randomisert på en dobbeltblind måte, for å motta enten L-DOPS/karbidopa eller matchende placebo. Pasienter skal ta medisinen i 4 uker.

Etter 4 uker vil 24 urin katekolaminutskillelse, plasmadopaminnivåer, adferdsscore, sikkerhetsparametere og uønskede hendelser måles (besøk 5), før pasienter krysses over (besøk 6). En tilsvarende doseavvenningsordning vil bli implementert for å forhindre uønskede effekter av akutt abstinens. Pasientene vil bli fulgt i ytterligere 4 uker. Etter fullføring av kryssingsperioden vil pasientene gjennomgå sluttevaluering (besøk 7) hvor sikkerhets- og effekttiltak vil bli gjentatt. For å avslutte studien, 2 uker etter fullført pilotforsøk, vil pasienter motta en oppfølgingstelefon for å overvåke eventuelle uønskede hendelser.

All nødvendig sikkerhetsinformasjon vil bli rapportert til FDA i samsvar med 312.32 IND sikkerhetsrapporter som skissert i tittel 21 Food and Drugs.