Eine Studie über Noradrenalin bei Patienten mit angeborener Schmerzunempfindlichkeit und Anhidrose

CIPA-Patienten haben sehr niedrige oder nicht nachweisbare Norepinephrinspiegel im Plasma und haben auch erhebliche kognitive und Verhaltensprobleme. Das Ziel dieses Projekts ist es, die NE-Spiegel im Gehirn zu erhöhen und zu bewerten, ob diese Erhöhung die kognitive Wahrnehmung oder das Verhalten verbessert.

Beide Medikamente aus der Studie wurden noch nie zuvor bei CIPA-Patienten angewendet, daher ist es sehr wichtig, die Sicherheit und Verträglichkeit von L-DOPS und Carbidopa in dieser Population zu bewerten.

Selbst wenn die NE-Spiegel im Plasma von CIPA-Patienten sehr niedrig sind, ist nicht bekannt, ob die NE-Spiegel auch im Zentralnervensystem niedrig sind. Es ist sehr wahrscheinlich, dass dies auch der Fall ist, jedoch werden die NE-Spiegel im Gehirn in einem CIPA-Fachgebiet als Prof of Concept überprüft.

Studienübersicht: Patienten mit CIPA werden gescreent und in Teil 1 der Pilotstudie aufgenommen (Besuch 1). Sicherheitsparameter einschließlich Nebenwirkungen, Blutchemie für Nieren- und Leberfunktionstests, 12-Kanal-Elektrokardiogramm, Temperatur, Gewicht und Blutdruck (liegend, sitzend und stehend), nonverbaler Intelligenz- und Verhaltenstest, 24-Stunden-Urin-Katecholaminausscheidung und Plasma-Dopamin Die Werte werden zu Beginn gemessen.

Die Patienten treten in eine offene Dosistitrationsphase (Besuch 2a, b, c, d, e, f) ein, während der unerwünschte Ereignisse kontinuierlich überwacht werden. Nach Erreichen einer Dosis von 100 mg/Tag werden die Patienten zu unerwünschten Ereignissen befragt und ihr Blutdruck (liegend, sitzend und stehend) gemessen. Wenn keine unerwünschten Ereignisse oder Anomalien festgestellt werden, setzen die Patienten die Dosistitration fort. Sicherheitsbewertungen werden wiederholt und Sicherheitsblut entnommen, wenn der Patient die maximal tolerierte Dosis erreicht hat.

Nach Abschluss der Dosistitration werden Patienten, die L-DOPS vertragen, in eine zweite offene Dosistitrationsphase eintreten, in der Carbidopa titriert wird (Besuch 3a, b, c, d, e, f). Es wird ein Zeitraum von zwei Wochen zum Auswaschen des L-DOPS gewährt, bevor mit der Carbidopa-Titration begonnen wird.

Carbidopa wurde zuvor in klinischen Studien bei Kindern, jungen Erwachsenen und Erwachsenen in unserer Gruppe angewendet, und es wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Es gibt keinen Grund zu der Annahme, dass Carbidopa bei CIPA-Patienten unsicher sein könnte, jedoch besteht das Ziel dieser Titrationsschritte darin, die Sicherheit und Verträglichkeit des Arzneimittels bei dieser Population zu überprüfen. Die Probanden erhalten eine Dosis von 100 mg/Tag und werden zu unerwünschten Ereignissen befragt und ihr Blutdruck (liegend, sitzend und stehend) wird gemessen. Wenn keine unerwünschten Ereignisse oder Anomalien festgestellt werden, setzen die Patienten die Dosistitration fort. In den folgenden Schritten werden die Carbidopa-Dosen um 100 mg täglich bis zu einer Gesamtdosis von 600 mg/Tag erhöht. Sicherheitsbewertungen werden wiederholt und Sicherheitsblut entnommen, wenn der Patient eine tägliche Gesamtdosis von 600 mg/Tag erreicht.

In der Endphase der Titration werden sowohl L-DOPS als auch Carbidopa verabreicht (Besuch 4a, b, c, d, e). Die Anfangsdosis von L-DOPS ist die maximal tolerierte Dosis während des L-DOPS-Titrationsschritts. Die Carbidopa-Dosis, die zusammen mit L-DOPS verabreicht wird, ist die maximal tolerierte Dosis. L-DOPS wird um 100 mg/Tag auf bis zu 600 mg/Tag erhöht, sofern keine nachteiligen Auswirkungen beobachtet werden, und dann wird die Titration bei dieser L-DOPS-Dosis beendet. Die Carbidopa-Dosis ist die während der Titration maximal tolerierte Dosis und wird nicht erhöht.

Nach Erreichen der maximal verträglichen L-DOPS/Carbidopa-Dosis werden die Patienten zu Nebenwirkungen der Medikation befragt und ihr Blutdruck (liegend, sitzend und stehend) gemessen. Wenn nach der Sicherheitsbewertung keine unerwünschten Ereignisse oder Anomalien bei den Patienten beobachtet werden, wird die Studie fortgesetzt. Es wird ein Zeitraum von zwei Wochen eingeräumt, um das L-DOPS/Carbidopa auszuwaschen, bevor mit der Placebo-kontrollierten doppelblinden Crossover-Phase begonnen wird.

Patienten, die die Titration erfolgreich abgeschlossen haben, gehen in die randomisierte Placebo-Kontrollphase über. Bevor mit diesem Teil fortgefahren wird, überprüft der Forscher die Sicherheitsdaten aus der Titration. Die Patienten werden doppelblind randomisiert und erhalten entweder L-DOPS/Carbidopa oder ein passendes Placebo. Die Patienten nehmen das Medikament 4 Wochen lang ein.

Nach 4 Wochen werden 24 Katecholaminausscheidungen im Urin, Plasma-Dopaminspiegel, Verhaltenswerte, Sicherheitsparameter und unerwünschte Ereignisse gemessen (Besuch 5), bevor die Patienten gekreuzt werden (Besuch 6). Ein ähnliches Dosisentzugsschema wird implementiert, um unerwünschte Wirkungen eines akuten Entzugs zu verhindern. Die Patienten werden weitere 4 Wochen nachbeobachtet. Nach Abschluss der Umstellungsphase werden die Patienten einer abschließenden Bewertung (Besuch 7) unterzogen, in der Sicherheits- und Wirksamkeitsmaßnahmen wiederholt werden. Zum Abschluss der Studie erhalten die Patienten 2 Wochen nach Abschluss der Pilotstudie einen Nachsorge-Telefonanruf, um alle unerwünschten Ereignisse zu überwachen.

Alle erforderlichen Sicherheitsinformationen werden der FDA gemäß 312.32 IND Safety Reports gemeldet, wie in Titel 21 Food and Drugs beschrieben.