En undersøgelse af noradrenalin hos patienter med medfødt ufølsomhed over for smerte og anhidrose

CIPA-patienter har meget lave eller upåviselige niveauer af noradrenalin i plasma og har også betydelige kognitive og adfærdsmæssige problemer. Formålet med dette projekt er at øge NE-niveauer i hjernen og vurdere, om denne stigning forbedrer kognitiv kognition eller adfærd.

Begge lægemidler fra undersøgelsen har aldrig været brugt til CIPA-patienter før, det er derfor meget vigtigt at evaluere sikkerhed og tolerabilitet af L-DOPS og carbidopa i denne population.

Selvom NE-niveauer er meget lave i plasma fra CIPA-personer, vides det ikke, om NE-niveauer også er lave i centralnervesystemet. Det er meget sandsynligt, at dette også er tilfældet, men niveauer af NE i hjernen vil blive kontrolleret i et CIPA-fag som en prof af koncept.

Undersøgelsesoversigt: Patienter med CIPA vil blive screenet og optaget (besøg 1) i del 1 af pilotforsøget. Sikkerhedsparametre, herunder uønskede hændelser, blodkemi til nyre- og leverfunktionstest, 12-leds elektrokardiogram, temperatur, vægt og blodtryk (liggende, siddende og stående), non-verbal intelligens- og adfærdstest, 24 timers urin katekolaminudskillelse og plasmadopamin niveauer vil blive målt ved baseline.

Patienterne vil gå ind i en åben dosistitreringsfase (besøg 2a,b,c,d,e,f), hvor uønskede hændelser løbende vil blive monitoreret. Efter at have nået en dosis på 100 mg/dag dosis, vil patienterne blive udspurgt om bivirkninger og få målt deres blodtryk (liggende, siddende og stående). Hvis der ikke opdages bivirkninger eller abnormiteter, vil patienterne fortsætte dosistitreringen. Sikkerhedsvurderinger vil blive gentaget, og sikkerhedsblod opnås, når patienten når den maksimalt tolererede dosis.

Efter afslutning af dosistitreringen vil patienter, der er i stand til at tolerere L-DOPS, gå ind i en anden åben dosistitreringsfase, hvor carbidopa vil blive titreret (besøg 3a,b,c,d,e,f). En periode på to uger vil få lov til at udvaske L-DOPS før start med carbidopatitreringen.

Carbidopa er tidligere blevet brugt i kliniske undersøgelser hos børn, unge voksne og voksne i vores gruppe, og der er ikke rapporteret bivirkninger. Der er ingen grund til at tro, at carbidopa kan være usikkert hos CIPA-patienter, men formålet med disse titreringstrin er at kontrollere lægemidlets sikkerhed og tolerabilitet i denne population. Forsøgspersonerne vil modtage en dosis på 100 mg/dag og vil blive udspurgt om bivirkninger og få målt deres blodtryk (liggende, siddende og stående). Hvis der ikke opdages bivirkninger eller abnormiteter, vil patienterne fortsætte dosistitreringen. I de følgende trin vil doserne af carbidopa øges med 100 mg dagligt op til i alt 600 mg/dag. Sikkerhedsvurderinger vil blive gentaget, og sikkerhedsblod opnås, når patienten når en samlet daglig dosis på 600 mg/dag.

I den sidste fase af titreringen vil både L-DOPS og carbidopa blive administreret (besøg 4a,b,c,d,e). Startdosis af L-DOPS vil være den maksimalt tolererede dosis under L-DOPS-titreringstrinnet. Dosis carbidopa, der vil blive administreret sammen med L-DOPS, vil være den maksimalt tolererede dosis. L-DOPS vil øges med 100 mg/dag op til 600 mg/dag, medmindre der observeres nogen negativ påvirkning, og derefter vil titreringen stoppe ved denne dosis af L-DOPS. Dosis af carbidopa vil være den maksimalt tolererede dosis under titreringen og vil ikke blive øget.

Efter at have nået den maksimale L-DOPS/carbidopa tolererede dosis, vil patienterne blive udspurgt om bivirkninger med medicinen og få målt deres blodtryk (liggende, siddende og stående). Efter sikkerhedsevalueringen fortsætter undersøgelsen, hvis der ikke er observeret bivirkninger eller abnormiteter hos patienterne. En periode på to uger vil få lov til at udvaske L-DOPS/carbidopa før start med placebokontrolleret dobbelt-blind cross-over fase.

Patienter, som fuldfører titreringen, vil fortsætte til den randomiserede placebokontrolfase. Inden man går videre til denne del, vil forskeren gennemgå sikkerhedsdata fra titreringen. Patienter vil blive randomiseret på en dobbelt-blind måde til at modtage enten L-DOPS/carbidopa eller matchende placebo. Patienterne vil tage medicinen i 4 uger.

Efter 4 uger vil 24 urinudskillelse af katekolamin, plasmadopaminniveauer, adfærdsscore, sikkerhedsparametre og uønskede hændelser blive målt (besøg 5), før patienter krydses over (besøg 6). En lignende dosisabstinensordning vil blive implementeret for at forhindre bivirkninger fra akut abstinens. Patienterne vil blive fulgt i yderligere 4 uger. Efter afslutning af overkrydsningsperioden vil patienterne gennemgå den endelige evaluering (besøg 7), hvor sikkerheds- og effektforanstaltninger vil blive gentaget. For at afslutte undersøgelsen vil patienterne 2 uger efter at have afsluttet pilotforsøget modtage et opfølgende telefonopkald for at overvåge eventuelle bivirkninger.

Alle nødvendige sikkerhedsoplysninger vil blive rapporteret til FDA i overensstemmelse med 312.32 IND sikkerhedsrapporter som beskrevet i afsnit 21 Food and Drugs.