Um estudo da norepinefrina em pacientes com insensibilidade congênita à dor e anidrose

Os pacientes CIPA têm níveis muito baixos ou indetectáveis ​​de norepinefrina no plasma e também têm problemas cognitivos e comportamentais significativos. O objetivo deste projeto é aumentar os níveis de NE no cérebro e avaliar se esse aumento melhora a cognição ou o comportamento.

Ambas as drogas do estudo nunca foram usadas em pacientes CIPA antes, portanto, é muito importante avaliar a segurança e a tolerabilidade de L-DOPS e carbidopa nessa população.

Mesmo que os níveis de NE sejam muito baixos no plasma de indivíduos CIPA, não se sabe se os níveis de NE também são baixos no sistema nervoso central. É muito provável que este também seja o caso, no entanto, os níveis de NE no cérebro serão verificados em um sujeito da CIPA como um professor de conceito.

Visão geral do estudo: Os pacientes com CIPA serão rastreados e inscritos (visita 1) na parte 1 do estudo piloto. Parâmetros de segurança, incluindo eventos adversos, química do sangue para testes de função renal e hepática, eletrocardiograma de 12 derivações, temperatura, peso e pressão arterial (supino, sentado e em pé), inteligência não verbal e teste de comportamento, excreção urinária de catecolaminas de 24 horas e dopamina plasmática os níveis serão medidos na linha de base.

Os pacientes entrarão em uma fase de titulação de dose aberta (visita 2a,b,c,d,e,f) durante a qual os eventos adversos serão continuamente monitorados. Após atingir a dose de 100 mg/dia, os pacientes serão questionados sobre eventos adversos e terão sua pressão arterial medida (supino, sentado e em pé). Se nenhum evento adverso ou anormalidade for detectado, os pacientes continuarão a titulação da dose. As avaliações de segurança serão repetidas e os sangues de segurança obtidos quando o paciente atingir a dose máxima tolerada.

Após a conclusão da titulação da dose, os pacientes que são capazes de tolerar L-DOPS entrarão em uma segunda fase de titulação de dose aberta, na qual a carbidopa será titulada (visita 3a,b,c,d,e,f). Será permitido um período de duas semanas para a eliminação do L-DOPS antes de iniciar a titulação da carbidopa.

A carbidopa foi previamente utilizada em estudos clínicos em crianças, adultos jovens e adultos em nosso grupo e nenhum efeito adverso foi relatado. Não há razão para pensar que a carbidopa pode ser insegura em pacientes com CIPA, no entanto, o objetivo dessa etapa de titulação é verificar a segurança e a tolerabilidade da droga nessa população. Os indivíduos receberão uma dose de 100 mg/dia e serão questionados sobre eventos adversos e terão sua pressão arterial (supina, sentada e em pé) medida. Se nenhum evento adverso ou anormalidade for detectado, os pacientes continuarão a titulação da dose. Nas etapas seguintes, as doses de carbidopa serão aumentadas 100 mg ao dia até um total de 600 mg/dia. As avaliações de segurança serão repetidas e os sangues de segurança obtidos quando o paciente atingir uma dose diária total de 600 mg/dia.

Na fase final da titulação serão administrados L-DOPS e carbidopa (visita 4a,b,c,d,e). A dose inicial de L-DOPS será a dose máxima tolerada durante a etapa de titulação de L-DOPS. A dose de carbidopa que será administrada com L-DOPS será a dose máxima tolerada. A L-DOPS será aumentada em 100 mg/dia até 600 mg/dia, a menos que qualquer efeito adverso seja observado e, então, a titulação será interrompida nessa dose de L-DOPS. A dose de carbidopa será a máxima tolerada durante a titulação e não será aumentada.

Após atingir a dose máxima tolerada de L-DOPS/carbidopa, os pacientes serão questionados sobre eventos adversos com a medicação e terão sua pressão arterial medida (supino, sentado e em pé). Após a avaliação de segurança, se nenhum evento adverso ou anormalidade for observado nos pacientes, o estudo continuará. Um período de duas semanas será permitido para washout de L-DOPS/carbidopa antes de iniciar a fase cruzada duplo-cega controlada por placebo.

Os pacientes que concluírem a titulação com sucesso prosseguirão para a fase de controle de placebo randomizado. Antes de prosseguir para esta parte, o pesquisador revisará os dados de segurança da titulação. Os pacientes serão randomizados de forma duplo-cega, para receber L-DOPS/carbidopa ou placebo correspondente. Os pacientes tomarão a medicação por 4 semanas.

Após 4 semanas, a excreção urinária de 24 catecolaminas, os níveis plasmáticos de dopamina, os escores de comportamento, os parâmetros de segurança e os eventos adversos serão medidos (visita 5), ​​antes que os pacientes sejam cruzados (visita 6). Um esquema de retirada de dose semelhante será implementado para evitar efeitos adversos da retirada aguda. Os pacientes serão acompanhados por mais 4 semanas. Após a conclusão do período cruzado, os pacientes serão submetidos à avaliação final (visita 7), durante a qual as medidas de segurança e eficácia serão repetidas. Para concluir o estudo, 2 semanas após a conclusão do estudo-piloto, os pacientes receberão um telefonema de acompanhamento para monitorar quaisquer eventos adversos.

Todas as informações de segurança necessárias serão relatadas ao FDA de acordo com os relatórios de segurança 312.32 IND, conforme descrito no Título 21, Alimentos e Medicamentos.