Uno studio sulla norepinefrina nei pazienti con insensibilità congenita al dolore e all'anidrosi

I pazienti CIPA hanno livelli molto bassi o non rilevabili di noradrenalina nel plasma e hanno anche significativi problemi cognitivi e comportamentali. Lo scopo di questo progetto è aumentare i livelli di NE nel cervello e valutare se questo aumento migliora la cognizione cognitiva o il comportamento.

Entrambi i farmaci dello studio non sono mai stati usati prima nei pazienti con CIPA, è quindi molto importante valutare la sicurezza e la tollerabilità di L-DOPS e carbidopa in questa popolazione.

Anche se i livelli di NE sono molto bassi nel plasma dei soggetti CIPA, non è noto se i livelli di NE siano bassi anche nel sistema nervoso centrale. È molto probabile che sia anche così, tuttavia, i livelli di NE nel cervello saranno controllati in un soggetto CIPA come professore di concetto.

Panoramica dello studio: i pazienti con CIPA saranno sottoposti a screening e arruolati (visita 1) nella parte 1 della sperimentazione pilota. Parametri di sicurezza inclusi eventi avversi, analisi del sangue per i test di funzionalità renale ed epatica, elettrocardiogramma a 12 derivazioni, temperatura, peso e pressione sanguigna (supina, seduta e in piedi), intelligenza non verbale e test del comportamento, escrezione di catecolamine urinarie nelle 24 ore e dopamina plasmatica i livelli saranno misurati al basale.

I pazienti entreranno in una fase di titolazione della dose in aperto (visita 2a, b, c, d, e, f) durante la quale gli eventi avversi saranno continuamente monitorati. Dopo aver raggiunto una dose di 100 mg/die, i pazienti saranno interrogati sugli eventi avversi e verrà misurata la loro pressione sanguigna (in posizione supina, seduta e in piedi). Se non vengono rilevati eventi avversi o anomalie, i pazienti continueranno la titolazione della dose. Le valutazioni di sicurezza saranno ripetute e si otterranno campioni di sangue di sicurezza quando il paziente raggiunge la dose massima tollerata.

Dopo il completamento della titolazione della dose, i pazienti che sono in grado di tollerare L-DOPS entreranno in una seconda fase di titolazione della dose in aperto in cui verrà titolata la carbidopa (visita 3a,b,c,d,e,f). Sarà concesso un periodo di due settimane per lavare la L-DOPS prima di iniziare con la titolazione di carbidopa.

La carbidopa è stata precedentemente utilizzata in studi clinici su bambini, giovani adulti e adulti nel nostro gruppo e non sono stati segnalati effetti avversi. Non c'è motivo di pensare che la carbidopa possa essere pericolosa nei pazienti con CIPA, tuttavia, lo scopo di questa fase di titolazione è verificare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco in questa popolazione. I soggetti riceveranno una dose di 100 mg/die e saranno interrogati sugli eventi avversi e verrà misurata la loro pressione sanguigna (supina, seduta e in piedi). Se non vengono rilevati eventi avversi o anomalie, i pazienti continueranno la titolazione della dose. Nelle fasi successive, le dosi di carbidopa verranno aumentate di 100 mg al giorno fino a un totale di 600 mg/giorno. Le valutazioni di sicurezza saranno ripetute e si otterranno campioni di sangue di sicurezza quando il paziente raggiunge una dose giornaliera totale di 600 mg/giorno.

Nella fase finale della titolazione verranno somministrate sia L-DOPS che carbidopa (visita 4a,b,c,d,e). La dose iniziale di L-DOPS sarà la dose massima tollerata durante la fase di titolazione di L-DOPS. La dose di carbidopa che verrà somministrata con L-DOPS sarà la dose massima tollerata. L-DOPS verrà aumentato di 100 mg/die fino a 600 mg/die, a meno che non si osservino effetti avversi e quindi la titolazione si fermerà a quella dose di L-DOPS. La dose di carbidopa sarà la massima tollerata durante la titolazione e non sarà aumentata.

Dopo aver raggiunto la dose massima tollerata di L-DOPS/carbidopa, i pazienti saranno interrogati sugli eventi avversi con il farmaco e verrà misurata la loro pressione sanguigna (supina, seduta e in piedi). Dopo la valutazione della sicurezza, se non si osservano eventi avversi o anomalie nei pazienti, lo studio continuerà. Sarà concesso un periodo di due settimane per eliminare L-DOPS/carbidopa prima di iniziare con la fase di crossover in doppio cieco controllata con placebo.

I pazienti che completano con successo la titolazione procederanno alla fase di controllo randomizzato con placebo. Prima di procedere a questa parte, il ricercatore esaminerà i dati sulla sicurezza dalla titolazione. I pazienti saranno randomizzati in doppio cieco, per ricevere L-DOPS/carbidopa o placebo corrispondente. I pazienti assumeranno il farmaco per 4 settimane.

Dopo 4 settimane, verranno misurati l'escrezione di 24 catecolamine urinarie, i livelli plasmatici di dopamina, i punteggi comportamentali, i parametri di sicurezza e gli eventi avversi (visita 5), ​​prima che i pazienti passino (visita 6). Un simile schema di sospensione della dose sarà implementato per prevenire gli effetti avversi da sospensione acuta. I pazienti saranno seguiti per altre 4 settimane. Dopo il completamento del periodo di cross over, i pazienti saranno sottoposti a valutazione finale (visita 7) durante la quale verranno ripetute le misure di sicurezza ed efficacia. Per concludere lo studio, 2 settimane dopo aver completato la sperimentazione pilota, i pazienti riceveranno una telefonata di follow-up per monitorare eventuali eventi avversi.

Tutte le necessarie informazioni sulla sicurezza saranno comunicate alla FDA in conformità con i rapporti sulla sicurezza 312.32 IND come indicato nel Titolo 21 Food and Drugs.