Une étude sur la norépinéphrine chez des patients présentant une insensibilité congénitale à la douleur et à l'anhidrose

Les patients CIPA ont des niveaux très faibles ou indétectables de noradrénaline dans le plasma et ont également des problèmes cognitifs et comportementaux importants. L'objectif de ce projet est d'augmenter les niveaux d'EN dans le cerveau et d'évaluer si cette augmentation améliore la cognition cognitive ou le comportement.

Les deux médicaments de l'étude n'ont jamais été utilisés chez des patients CIPA auparavant, il est donc très important d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la L-DOPS et de la carbidopa dans cette population.

Même si les niveaux de NE sont très bas dans le plasma des sujets CIPA, on ne sait pas si les niveaux de NE sont également bas dans le système nerveux central. Il est très probable que ce soit également le cas, cependant, les niveaux de NE dans le cerveau seront vérifiés chez un sujet CIPA en tant que prof de concept.

Aperçu de l'étude : Les patients atteints de CIPA seront dépistés et inscrits (visite 1) dans la partie 1 de l'essai pilote. Paramètres d'innocuité, y compris événements indésirables, chimie sanguine pour les tests de la fonction rénale et hépatique, électrocardiogramme à 12 dérivations, température, poids et tension artérielle (couché, assis et debout), test d'intelligence et de comportement non verbal, excrétion urinaire de catécholamines sur 24 heures et dopamine plasmatique les niveaux seront mesurés au départ.

Les patients entreront dans une phase de titration de dose en ouvert (visite 2a,b,c,d,e,f) au cours de laquelle les événements indésirables seront surveillés en continu. Après avoir atteint une dose de 100 mg/jour, les patients seront interrogés sur les événements indésirables et leur tension artérielle (couchée, assise et debout) sera mesurée. Si aucun événement indésirable ou anomalie n'est détecté, le patient poursuivra la titration de la dose. Les évaluations de sécurité seront répétées et les sangs de sécurité obtenus lorsque le patient atteindra la dose maximale tolérée.

Une fois la titration de la dose terminée, les patients capables de tolérer la L-DOPS entreront dans une deuxième phase de titration de la dose en ouvert où la carbidopa sera titrée (visite 3a,b,c,d,e,f). Une période de deux semaines sera accordée pour laver le L-DOPS avant de commencer le titrage de la carbidopa.

La carbidopa a déjà été utilisée dans des études cliniques chez des enfants, des jeunes adultes et des adultes de notre groupe et aucun effet indésirable n'a été rapporté. Il n'y a aucune raison de penser que la carbidopa puisse être dangereuse chez les patients CIPA, cependant, le but de cette étape de titration est de vérifier l'innocuité et la tolérabilité du médicament dans cette population. Les sujets recevront une dose de 100 mg/jour et seront interrogés sur les événements indésirables et feront mesurer leur tension artérielle (couchée, assise et debout). Si aucun événement indésirable ou anomalie n'est détecté, le patient poursuivra la titration de la dose. Dans les étapes suivantes, les doses de carbidopa seront augmentées de 100 mg par jour jusqu'à un total de 600 mg/jour. Les évaluations de sécurité seront répétées et les sangs de sécurité obtenus lorsque le patient atteindra une dose quotidienne totale de 600 mg/jour.

Dans la phase finale du titrage, la L-DOPS et la carbidopa seront administrées (visite 4a,b,c,d,e). La dose initiale de L-DOPS sera la dose maximale tolérée lors de l'étape de titration de L-DOPS. La dose de carbidopa qui sera administrée avec L-DOPS sera la dose maximale tolérée. La L-DOPS sera augmentée de 100 mg/jour jusqu'à 600 mg/jour, à moins qu'un effet indésirable ne soit observé, puis la titration s'arrêtera à cette dose de L-DOPS. La dose de carbidopa sera la dose maximale tolérée lors de la titration et ne sera pas augmentée.

Après avoir atteint la dose maximale tolérée de L-DOPS/carbidopa, les patients seront interrogés sur les effets indésirables du médicament et leur tension artérielle (couchée, assise et debout) sera mesurée. Après l'évaluation de la sécurité, si aucun événement indésirable ou anomalie n'est observé chez les patients, l'étude se poursuivra. Une période de deux semaines sera autorisée pour laver le L-DOPS/carbidopa avant de commencer la phase croisée en double aveugle contrôlée par placebo.

Les patients qui terminent avec succès la titration passeront à la phase de contrôle placebo randomisé. Avant de passer à cette partie, le chercheur examinera les données de sécurité du titrage. Les patients seront randomisés en double aveugle pour recevoir soit L-DOPS/carbidopa, soit un placebo correspondant. Les patients prendront le médicament pendant 4 semaines.

Après 4 semaines, 24 l'excrétion urinaire des catécholamines, les taux plasmatiques de dopamine, les scores de comportement, les paramètres de sécurité et les événements indésirables seront mesurés (visite 5), avant le croisement des patients (visite 6). Un schéma de retrait de dose similaire sera mis en œuvre pour prévenir les effets indésirables du sevrage aigu. Les patients seront suivis pendant 4 semaines supplémentaires. Après la fin de la période de croisement, les patients subiront une évaluation finale (visite 7) au cours de laquelle les mesures de sécurité et d'efficacité seront répétées. Pour conclure l'étude, 2 semaines après la fin de l'essai pilote, les patients recevront un appel téléphonique de suivi pour surveiller tout événement indésirable.

Toutes les informations de sécurité nécessaires seront communiquées à la FDA conformément aux rapports de sécurité 312.32 IND, comme indiqué dans le titre 21 Aliments et médicaments.