Badanie noradrenaliny u pacjentów z wrodzoną niewrażliwością na ból i anhidrosis

Pacjent z CIPA ma bardzo niski lub niewykrywalny poziom noradrenaliny w osoczu, a także ma poważne problemy poznawcze i behawioralne. Celem tego projektu jest zwiększenie poziomu NE w mózgu i ocena, czy ten wzrost poprawia funkcje poznawcze lub zachowanie.

Oba leki z badania nigdy wcześniej nie były stosowane u pacjentów z CIPA, dlatego bardzo ważna jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji L-DOPS i karbidopy w tej populacji.

Nawet jeśli poziomy NE są bardzo niskie w osoczu pacjentów z CIPA, nie wiadomo, czy poziomy NE są również niskie w ośrodkowym układzie nerwowym. Jest bardzo prawdopodobne, że tak jest również w tym przypadku, jednak poziom NE w mózgu zostanie sprawdzony u jednego z przedmiotów CIPA jako prof.

Przegląd badania: Pacjenci z CIPA zostaną poddani badaniu przesiewowemu i włączeni (wizyta 1) do części 1 badania pilotażowego. Parametry bezpieczeństwa, w tym zdarzenia niepożądane, biochemia krwi do badania czynności nerek i wątroby, elektrokardiogram z 12 odprowadzeń, temperatura, waga i ciśnienie krwi (w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej), niewerbalny test inteligencji i zachowania, 24-godzinne wydalanie katecholamin z moczem i dopamina w osoczu poziomy będą mierzone na linii bazowej.

Pacjenci wezmą udział w otwartej fazie miareczkowania dawki (wizyta 2a,b,c,d,e,f), podczas której zdarzenia niepożądane będą stale monitorowane. Po osiągnięciu dawki 100 mg/dobę, pacjenci będą pytani o zdarzenia niepożądane i będą mierzone ciśnienie krwi (w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej). Jeśli nie zostaną wykryte żadne zdarzenia niepożądane ani nieprawidłowości, pacjenci będą kontynuować dostosowywanie dawki. Oceny bezpieczeństwa zostaną powtórzone, a próbki krwi zostaną pobrane, gdy pacjent osiągnie maksymalną tolerowaną dawkę.

Po zakończeniu miareczkowania dawki pacjenci, którzy są w stanie tolerować L-DOPS, przejdą do drugiej, otwartej fazy miareczkowania dawki, w której miareczkowane będzie karbidopa (wizyta 3a,b,c,d,e,f). Pozostawiony zostanie okres dwóch tygodni na wypłukanie L-DOPS przed rozpoczęciem miareczkowania karbidopy.

Karbidopa była wcześniej stosowana w badaniach klinicznych u dzieci, młodych dorosłych i dorosłych w naszej grupie i nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych. Nie ma powodu sądzić, że karbidopa może być niebezpieczna u pacjentów z CIPA, jednak celem tego etapu miareczkowania jest sprawdzenie bezpieczeństwa i tolerancji leku w tej populacji. Pacjenci otrzymają dawkę 100 mg/dzień i będą pytani o zdarzenia niepożądane oraz będą mierzone ciśnienie krwi (w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej). Jeśli nie zostaną wykryte żadne zdarzenia niepożądane ani nieprawidłowości, pacjenci będą kontynuować dostosowywanie dawki. W kolejnych krokach dawki karbidopy będą zwiększane o 100 mg na dobę do całkowitej dawki 600 mg na dobę. Oceny bezpieczeństwa zostaną powtórzone i pobrane zostaną próbki krwi, gdy pacjent osiągnie całkowitą dawkę dobową 600 mg/dobę.

W końcowej fazie miareczkowania zostanie podany zarówno L-DOPS, jak i karbidopa (wizyta 4a,b,c,d,e). Dawka początkowa L-DOPS będzie maksymalną tolerowaną dawką podczas etapu miareczkowania L-DOPS. Dawka karbidopy, która zostanie podana z L-DOPS, będzie maksymalną tolerowaną dawką. L-DOPS będzie zwiększany od 100 mg/dobę do 600 mg/dobę, o ile nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, wtedy miareczkowanie zostanie zatrzymane na tej dawce L-DOPS. Dawka karbidopy będzie maksymalną tolerowaną dawką podczas dostosowywania dawki i nie będzie zwiększana.

Po osiągnięciu maksymalnej tolerowanej dawki L-DOPS/karbidopy, pacjenci będą pytani o działania niepożądane leku i będą mierzone ciśnienie krwi (w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej). Po ocenie bezpieczeństwa, jeśli u pacjentów nie zostaną zaobserwowane żadne zdarzenia niepożądane ani nieprawidłowości, badanie będzie kontynuowane. Okres dwóch tygodni pozwoli na wypłukanie L-DOPS/karbidopy przed rozpoczęciem kontrolowanej placebo fazy krzyżowej z podwójnie ślepą próbą.

Pacjenci, którzy pomyślnie zakończą miareczkowanie, przejdą do randomizowanej fazy kontrolnej placebo. Przed przejściem do tej części badacz dokona przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa z miareczkowania. Pacjenci będą randomizowani w sposób podwójnie ślepy, aby otrzymać L-DOPS/karbidopę lub pasujące placebo. Pacjenci będą przyjmować lek przez 4 tygodnie.

Po 4 tygodniach zostaną zmierzone 24 wydalanie katecholamin z moczem, poziomy dopaminy w osoczu, wyniki zachowania, parametry bezpieczeństwa i zdarzenia niepożądane (wizyta 5), ​​zanim pacjenci zostaną przeniesieni (wizyta 6). Podobny schemat wycofywania dawek zostanie wdrożony w celu zapobieżenia niepożądanym skutkom ostrego odstawienia. Pacjenci będą obserwowani przez kolejne 4 tygodnie. Po zakończeniu okresu krzyżowania pacjenci zostaną poddani ocenie końcowej (wizyta 7), podczas której powtórzone zostaną środki bezpieczeństwa i skuteczności. Na zakończenie badania, 2 tygodnie po zakończeniu badania pilotażowego, pacjenci otrzymają kolejną rozmowę telefoniczną w celu monitorowania wszelkich zdarzeń niepożądanych.

Wszystkie niezbędne informacje dotyczące bezpieczeństwa zostaną przekazane FDA zgodnie z raportami bezpieczeństwa 312.32 IND, jak określono w tytule 21 Żywność i leki.