En studie av noradrenalin hos patienter med medfödd okänslighet för smärta och anhidros

CIPA-patienter har mycket låga eller odetekterbara nivåer av noradrenalin i plasma och har även betydande kognitiva och beteendeproblem. Syftet med detta projekt är att öka NE-nivåerna i hjärnan och utvärdera om denna ökning förbättrar kognitiv kognition eller beteende.

Båda läkemedlen från studien har aldrig använts på CIPA-patienter tidigare, det är därför mycket viktigt att utvärdera säkerhet och tolerabilitet av L-DOPS och karbidopa i denna population.

Även om NE-nivåerna är mycket låga i plasma hos CIPA-personer, är det inte känt om NE-nivåerna också är låga i centrala nervsystemet. Det är mycket troligt att detta också är fallet, men nivåer av NE i hjärnan kommer att kontrolleras i ett CIPA-ämne som en proffs av koncept.

Studieöversikt: Patienter med CIPA kommer att screenas och registreras (besök 1) i del 1 av pilotstudien. Säkerhetsparametrar inklusive biverkningar, blodkemi för njur- och leverfunktionstestning, 12-leds elektrokardiogram, temperatur, vikt och blodtryck (sittande och stående), icke-verbalt intelligens- och beteendetest, katekolaminutsöndring 24 timmar i urin och plasmadopamin nivåerna kommer att mätas vid baslinjen.

Patienterna kommer att gå in i en öppen dostitreringsfas (besök 2a,b,c,d,e,f) under vilken biverkningar kommer att övervakas kontinuerligt. Efter att ha uppnått en dos på 100 mg/dag, kommer patienter att förhöras om biverkningar och deras blodtryck mäts (sittande och stående). Om inga biverkningar eller abnormiteter upptäcks kommer patienterna att fortsätta dostitreringen. Säkerhetsbedömningar kommer att upprepas och säkerhetsblod erhålls när patienten når maximal tolererad dos.

Efter avslutad dostitrering kommer patienter som kan tolerera L-DOPS gå in i en andra öppen dostitreringsfas där karbidopa titreras (besök 3a,b,c,d,e,f). En period på två veckor kommer att tillåtas att tvätta bort L-DOPS innan man börjar med karbidopatitreringen.

Carbidopa har tidigare använts i kliniska studier på barn, unga vuxna och vuxna i vår grupp och inga biverkningar har rapporterats. Det finns ingen anledning att tro att karbidopa kan vara osäkert hos CIPA-patienter, men syftet med dessa titreringssteg är att kontrollera läkemedlets säkerhet och tolerabilitet i denna population. Försökspersoner kommer att få en dos på 100 mg/dag och kommer att förhöras om biverkningar och få sitt blodtryck mätt (liggande, sittande och stående). Om inga biverkningar eller abnormiteter upptäcks kommer patienterna att fortsätta dostitreringen. I följande steg kommer doserna av karbidopa att ökas med 100 mg dagligen upp till totalt 600 mg/dag. Säkerhetsbedömningar kommer att upprepas och säkerhetsblod erhålls när patienten når en total daglig dos på 600 mg/dag.

I den sista fasen av titreringen kommer både L-DOPS och karbidopa att administreras (besök 4a,b,c,d,e). Startdosen av L-DOPS kommer att vara den maximalt tolererade dosen under L-DOPS-titreringssteget. Dosen karbidopa som kommer att administreras med L-DOPS kommer att vara den maximala tolererade dosen. L-DOPS kommer att öka med 100 mg/dag upp till 600 mg/dag, såvida inte någon negativ effekt observeras och då kommer titreringen att stoppa vid den dosen av L-DOPS. Dosen av karbidopa kommer att vara den maximalt tolererade dosen under titreringen och kommer inte att ökas.

Efter att ha uppnått den maximalt tolererade dosen av L-DOPS/karbidopa, kommer patienter att förhöras om biverkningar med medicinen och få sitt blodtryck mätt (sittande, stående och liggande). Efter säkerhetsutvärderingen, om inga biverkningar eller abnormiteter observeras hos patienterna, fortsätter studien. En period på två veckor kommer att tillåtas att tvätta bort L-DOPS/karbidopa innan man börjar med placebokontrollerad dubbelblind övergångsfas.

Patienter som framgångsrikt slutför titreringen kommer att gå vidare till den randomiserade placebokontrollfasen. Innan forskaren går vidare till denna del kommer forskaren att granska säkerhetsdata från titreringen. Patienterna kommer att randomiseras på ett dubbelblindt sätt för att få antingen L-DOPS/karbidopa eller matchande placebo. Patienterna kommer att ta medicinen i 4 veckor.

Efter 4 veckor kommer 24 urinutsöndring av katekolamin, plasmadopaminnivåer, beteendepoäng, säkerhetsparametrar och biverkningar att mätas (besök 5), innan patienterna korsas över (besök 6). Ett liknande dosabstinensschema kommer att implementeras för att förhindra biverkningar av akut abstinens. Patienterna kommer att följas i ytterligare 4 veckor. Efter avslutad korsningsperiod kommer patienter att genomgå en slutlig utvärdering (besök 7) under vilken säkerhets- och effektåtgärder kommer att upprepas. För att avsluta studien kommer patienterna att få ett uppföljande telefonsamtal 2 veckor efter avslutat pilotförsök för att övervaka eventuella biverkningar.

All nödvändig säkerhetsinformation kommer att rapporteras till FDA i enlighet med 312.32 IND säkerhetsrapporter som beskrivs i avsnitt 21 Food and Drugs.