Een onderzoek naar noradrenaline bij patiënten met aangeboren ongevoeligheid voor pijn en anhidrose
Een fase II, gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over, placebo-gecontroleerde studie naar noradrenalineaanvullingstherapie met behulp van L-DOPS bij congenitale ongevoeligheid voor pijn bij patiënten met anhidrose
Het doel van deze studie is om de noradrenalinespiegels te verhogen in een populatie van jonge volwassenen waar de NE-spiegels erg laag of niet detecteerbaar zijn. Om dit te bereiken zal de optimale dosis worden bepaald in een titratiestap. In de titratiestap worden verschillende doses L-DOPS getest om de optimale en veiligste dosis te vinden die geschikt is voor elk individu dat aan het onderzoek deelneemt. Omdat L-DOPS in de VS nooit is gebruikt bij kinderen of jonge volwassenen, zullen onderzoekers met deze titratiestap ook de veiligste dosis voor deze populatie bepalen.
Momenteel wordt L-DOPS in ons centrum gebruikt voor de behandeling van othostatische hypotensie bij autonoom falen. De titratiestap voor dit onderzoek begint met de dosis van 100 mg en neemt geleidelijk toe tot een maximum van 600 mg per dag (zie bijgevoegde onderzoeksbrochure).
L-DOPS is ontwikkeld in capsules voor oraal gebruik en alle eerdere veiligheidsgegevens zijn via deze route uitgevoerd. Orale route is degene die tijdens de studie zal worden gebruikt.
Carbidopa wordt goed verdragen, is veilig bij kinderen en is zonder ernstige bijwerkingen in deze populatie in de VS gebruikt.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
CIPA-patiënten hebben zeer lage of niet-detecteerbare niveaus van noradrenaline in plasma en hebben ook significante cognitieve en gedragsproblemen. Het doel van dit project is om de NE-niveaus in de hersenen te verhogen en te evalueren of deze toename de cognitieve cognitie of het gedrag verbetert.
Beide geneesmiddelen uit de studie zijn nog nooit eerder gebruikt bij CIPA-patiënten, daarom is het erg belangrijk om de veiligheid en verdraagbaarheid van L-DOPS en carbidopa in deze populatie te evalueren.
Zelfs als de NE-spiegels erg laag zijn in het plasma van CIPA-proefpersonen, is het niet bekend of de NE-spiegels ook laag zijn in het centrale zenuwstelsel. Het is zeer waarschijnlijk dat dit ook het geval is, maar de niveaus van NE in de hersenen zullen worden gecontroleerd in één CIPA-proefpersoon als een prof van concept.
Onderzoeksoverzicht: Patiënten met CIPA worden gescreend en ingeschreven (bezoek 1) in deel 1 van de pilootstudie. Veiligheidsparameters waaronder bijwerkingen, bloedchemie voor nier- en leverfunctietesten, 12-afleidingen elektrocardiogram, temperatuur, gewicht en bloeddruk (liggend, zittend en staand), non-verbale intelligentie- en gedragstest, 24-uurs urinaire catecholamine-uitscheiding en plasmadopamine niveaus zullen bij aanvang worden gemeten.
De patiënten gaan een open-label dosistitratiefase in (bezoek 2a,b,c,d,e,f) waarin bijwerkingen continu worden gecontroleerd. Na het bereiken van een dosis van 100 mg/dag, zullen patiënten worden ondervraagd over bijwerkingen en zal hun bloeddruk (liggend, zittend en staand) worden gemeten. Als er geen bijwerkingen of afwijkingen worden gedetecteerd, gaan patiënten door met de dosistitratie. Veiligheidsbeoordelingen zullen worden herhaald en veiligheidsbloed zal worden verkregen wanneer de patiënt de maximaal getolereerde dosis bereikt.
Na voltooiing van de dosistitratie gaan patiënten die L-DOPS kunnen verdragen een tweede open-label dosistitratiefase in waarin carbidopa getitreerd wordt (zie 3a,b,c,d,e,f). Er wordt een periode van twee weken gewacht om de L-DOPS uit te wassen voordat met de carbidopa-titratie wordt begonnen.
Carbidopa is eerder gebruikt in klinische onderzoeken bij kinderen, jongvolwassenen en volwassenen in onze groep en er zijn geen bijwerkingen gemeld. Er is geen reden om aan te nemen dat carbidopa mogelijk onveilig is bij CIPA-patiënten, maar het doel van deze titratiestap is om de veiligheid en verdraagbaarheid van het geneesmiddel in deze populatie te controleren. Proefpersonen krijgen een dosis van 100 mg/dag en worden ondervraagd over bijwerkingen en hun bloeddruk (liggend, zittend en staand) wordt gemeten. Als er geen bijwerkingen of afwijkingen worden gedetecteerd, gaan patiënten door met de dosistitratie. In de volgende stappen worden de doses carbidopa verhoogd met 100 mg per dag tot een totaal van 600 mg/dag. Veiligheidsbeoordelingen worden herhaald en veiligheidsbloed wordt verkregen wanneer de patiënt een totale dagelijkse dosis van 600 mg/dag bereikt.
In de laatste fase van de titratie wordt zowel L-DOPS als carbidopa toegediend (zie 4a,b,c,d,e). De startdosis L-DOPS is de maximaal getolereerde dosis tijdens de L-DOPS-titratiestap. De dosis carbidopa die samen met L-DOPS wordt toegediend, is de maximaal getolereerde dosis. L-DOPS wordt verhoogd met 100 mg/dag tot 600 mg/dag, tenzij er een nadelig effect wordt waargenomen en dan stopt de titratie bij die dosis L-DOPS. De dosis carbidopa zal de maximaal getolereerde dosis zijn tijdens de titratie en zal niet worden verhoogd.
Na het bereiken van de maximaal verdraagbare dosis L-DOPS/carbidopa, zullen patiënten worden ondervraagd over bijwerkingen van de medicatie en zal hun bloeddruk (liggend, zittend en staand) worden gemeten. Als er na de veiligheidsevaluatie geen bijwerkingen of afwijkingen bij de patiënten worden waargenomen, gaan de patiënten door met het onderzoek. Er wordt een periode van twee weken toegestaan om de L-DOPS/carbidopa uit te wassen voordat wordt begonnen met de placebogecontroleerde dubbelblinde cross-overfase.
Patiënten die de titratie met succes voltooien, gaan door naar de gerandomiseerde placebo-controlefase. Alvorens verder te gaan met dit deel, zal de onderzoeker de veiligheidsgegevens van de titratie bekijken. Patiënten zullen op dubbelblinde wijze worden gerandomiseerd om L-DOPS/carbidopa of een bijpassende placebo te krijgen. Patiënten nemen de medicatie gedurende 4 weken.
Na 4 weken worden de excretie van catecholamine in de urine, plasma-dopaminespiegels, gedragsscores, veiligheidsparameters en bijwerkingen gemeten (bezoek 5), voordat patiënten worden overgezet (bezoek 6). Er zal een soortgelijk schema voor het stoppen van de dosis worden geïmplementeerd om nadelige effecten van acute ontwenning te voorkomen. Patiënten worden nog 4 weken gevolgd. Na voltooiing van de overgangsperiode ondergaan de patiënten een eindevaluatie (bezoek 7) waarin veiligheids- en werkzaamheidsmaatregelen worden herhaald. Om de studie af te ronden, 2 weken na het voltooien van de pilot-studie, zullen de patiënten een follow-up telefoontje krijgen om eventuele bijwerkingen te controleren.
Alle noodzakelijke veiligheidsinformatie zal aan de FDA worden gerapporteerd in overeenstemming met 312.32 IND-veiligheidsrapporten zoals beschreven in Titel 21 Food and Drugs.
Studietype
Fase
- Fase 2
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Man of vrouw 15 jaar of ouder
- Patiënt met de genetische mutatie voor het NTRK1-gen
- Patiënten (of voogd als de patiënt minderjarig is) hebben een schriftelijke toestemming ondertekend om deel te nemen aan het onderzoek nadat ze volledig zijn geïnformeerd over de procedure van het onderzoek en hun recht om zich op elk moment tijdens het onderzoek terug te trekken.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten die amfetaminen, norepinefrineheropnameremmers gebruiken.
- Patiënten die medicijnen gebruiken die kunnen interageren met het onderzoeksgeneesmiddel L-DOPS.
- Patiënten met eerdere ernstige hypertensie (systolische bloeddruk >170 mmHg)
- Patiënten met hartritmestoornissen of een andere hartaandoening.
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
- Een nier- of leveraandoening hebben
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Droxidopa eerst, Placebo als tweede
Deelnemers aan deze arm zullen eerst droxidopa krijgen, daarna oversteken en een placebo krijgen
|
Patiënten krijgen hun eerste 100 mg L-DOPS (bezoek 2a).
De dosis L-DOPS zal tijdens de volgende bezoeken verhoogd worden.
Elke dag wordt de dosis met 100 mg verhoogd.
De toenemende doses L-DOPS zijn 200 mg (bezoek 2b), 300 mg (bezoek 2c), 400 mg (bezoek 2d), 500 mg (bezoek 2e) en 600 mg (bezoek 2f).
Na deze titratiestap wordt L-DOPS gedurende minimaal twee weken aan de proefpersonen onttrokken, waarna de proefpersoon terugkeert voor bezoek 3. Bezoek 3a,b,c,d,e,f: Carbidopa open-label dosistitratie.
Deze titratiestap is vergelijkbaar met de L-DOPS-titratie.
De startdosis van Carbidopa is 100 mg (bezoek 3a) en wordt bij elk bezoek met 100 mg verhoogd tot een maximum van 600 mg (bezoek 3f).
Na de carbidopa-titratiestap wordt het geneesmiddel gedurende minimaal twee weken aan de patiënt onttrokken, waarna de proefpersoon terugkeert voor de volgende titratiestap (bezoek 4).
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Placebo eerst, Droxidopa als tweede
Deelnemers aan deze arm krijgen eerst een placebo, daarna oversteken en droxidopa krijgen
|
Patiënten krijgen hun eerste 100 mg L-DOPS (bezoek 2a).
De dosis L-DOPS zal tijdens de volgende bezoeken verhoogd worden.
Elke dag wordt de dosis met 100 mg verhoogd.
De toenemende doses L-DOPS zijn 200 mg (bezoek 2b), 300 mg (bezoek 2c), 400 mg (bezoek 2d), 500 mg (bezoek 2e) en 600 mg (bezoek 2f).
Na deze titratiestap wordt L-DOPS gedurende minimaal twee weken aan de proefpersonen onttrokken, waarna de proefpersoon terugkeert voor bezoek 3. Bezoek 3a,b,c,d,e,f: Carbidopa open-label dosistitratie.
Deze titratiestap is vergelijkbaar met de L-DOPS-titratie.
De startdosis van Carbidopa is 100 mg (bezoek 3a) en wordt bij elk bezoek met 100 mg verhoogd tot een maximum van 600 mg (bezoek 3f).
Na de carbidopa-titratiestap wordt het geneesmiddel gedurende minimaal twee weken aan de patiënt onttrokken, waarna de proefpersoon terugkeert voor de volgende titratiestap (bezoek 4).
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen
Tijdsspanne: 8 weken
|
De veiligheid en verdraagbaarheid zullen worden beoordeeld met behulp van algemeen lichamelijk en neurologisch onderzoek, vitale functies waaronder bloeddruk en hartslag, temperatuur en lichaamsgewicht, bloedchemie waaronder serumcreatinine, elektrolyten, transaminasen en leverfunctietesten, 12-lead elektrocardiogrammen en monitoring van bijwerkingen.
|
8 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Zweetklierziekten
- Huidziektes
- Aangeboren afwijkingen
- Genetische ziekten, aangeboren
- Neuromusculaire aandoeningen
- Neurodegeneratieve ziekten
- Ziekten van het perifere zenuwstelsel
- Heredodegeneratieve aandoeningen, zenuwstelsel
- Misvormingen van het zenuwstelsel
- Polyneuropathieën
- Erfelijke sensorische en autonome neuropathieën
- Pijnongevoeligheid, aangeboren
- Hypohidrose
- Antiparkinson-agenten
- Middelen tegen dyskinesie
- Droxidopa
Andere studie-ID-nummers
- 14-01774
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .