Un estudio de norepinefrina en pacientes con insensibilidad congénita al dolor y anhidrosis

Los pacientes de CIPA tienen niveles muy bajos o indetectables de norepinefrina en plasma y también tienen problemas cognitivos y conductuales significativos. El objetivo de este proyecto es aumentar los niveles de NE en el cerebro y evaluar si este aumento mejora la cognición cognitiva o el comportamiento.

Ambos fármacos del estudio nunca antes se habían utilizado en pacientes con CIPA, por lo que es muy importante evaluar la seguridad y tolerabilidad de L-DOPS y carbidopa en esta población.

Incluso si los niveles de NE son muy bajos en el plasma de sujetos CIPA, no se sabe si los niveles de NE también son bajos en el sistema nervioso central. Es muy probable que este también sea el caso, sin embargo, los niveles de NE en el cerebro se verificarán en un sujeto CIPA como prueba de concepto.

Descripción general del estudio: los pacientes con CIPA serán evaluados e inscritos (visita 1) en la parte 1 del ensayo piloto. Parámetros de seguridad que incluyen eventos adversos, química sanguínea para pruebas de función renal y hepática, electrocardiograma de 12 derivaciones, temperatura, peso y presión arterial (supino, sentado y de pie), prueba de inteligencia y comportamiento no verbal, excreción de catecolaminas en orina de 24 horas y dopamina en plasma los niveles se medirán al inicio del estudio.

Los pacientes entrarán en una fase abierta de titulación de dosis (visita 2a,b,c,d,e,f) durante la cual se controlarán continuamente los eventos adversos. Después de alcanzar una dosis de 100 mg/día, se interrogará a los pacientes acerca de los eventos adversos y se les medirá la presión arterial (supina, sentada y de pie). Si no se detectan eventos adversos o anomalías, los pacientes continuarán con la titulación de la dosis. Se repetirán las evaluaciones de seguridad y se obtendrán muestras de sangre de seguridad cuando el paciente alcance la dosis máxima tolerada.

Después de completar la titulación de la dosis, los pacientes que pueden tolerar L-DOPS entrarán en una segunda fase abierta de titulación de la dosis en la que se titulará la carbidopa (visita 3a,b,c,d,e,f). Se permitirá un período de dos semanas para lavar el L-DOPS antes de comenzar con la titulación de carbidopa.

Carbidopa se ha utilizado previamente en estudios clínicos en niños, adultos jóvenes y adultos en nuestro grupo y no se han informado efectos adversos. No hay motivo para pensar que la carbidopa no sea segura en pacientes con CIPA; sin embargo, el objetivo de este paso de titulación es comprobar la seguridad y la tolerabilidad del fármaco en esta población. Los sujetos recibirán una dosis de 100 mg/día y se les interrogará acerca de los eventos adversos y se les medirá la presión arterial (en posición supina, sentada y de pie). Si no se detectan eventos adversos o anomalías, los pacientes continuarán con la titulación de la dosis. En los siguientes pasos se incrementarán las dosis de carbidopa 100 mg diarios hasta un total de 600 mg/día. Se repetirán las evaluaciones de seguridad y se obtendrán muestras de sangre de seguridad cuando el paciente alcance una dosis diaria total de 600 mg/día.

En la fase final de la titulación, se administrarán tanto L-DOPS como carbidopa (visita 4a,b,c,d,e). La dosis inicial de L-DOPS será la dosis máxima tolerada durante el paso de titulación de L-DOPS. La dosis de carbidopa que se administrará con L-DOPS será la dosis máxima tolerada. L-DOPS se incrementará en 100 mg/día hasta 600 mg/día, a menos que se observe algún efecto adverso y luego la titulación se detendrá en esa dosis de L-DOPS. La dosis de carbidopa será la máxima tolerada durante la titulación y no se incrementará.

Después de alcanzar la dosis máxima tolerada de L-DOPS/carbidopa, se interrogará a los pacientes acerca de los efectos adversos del medicamento y se les medirá la presión arterial (en posición supina, sentada y de pie). Después de la evaluación de seguridad, si no se observan eventos adversos o anomalías en los pacientes, se continuará con el estudio. Se permitirá un período de dos semanas para lavar la L-DOPS/carbidopa antes de comenzar con la fase cruzada doble ciego controlada con placebo.

Los pacientes que completen con éxito la titulación pasarán a la fase de control aleatorio con placebo. Antes de continuar con esta parte, el investigador revisará los datos de seguridad de la titulación. Los pacientes serán aleatorizados de forma doble ciego, para recibir L-DOPS/carbidopa o un placebo equivalente. Los pacientes tomarán el medicamento durante 4 semanas.

Después de 4 semanas, se medirán la excreción urinaria de catecolaminas, los niveles de dopamina en plasma, las puntuaciones de comportamiento, los parámetros de seguridad y los eventos adversos (visita 5), ​​antes de cruzar a los pacientes (visita 6). Se implementará un esquema de retiro de dosis similar para prevenir los efectos adversos de la abstinencia aguda. Los pacientes serán seguidos durante otras 4 semanas. Después de completar el período cruzado, los pacientes se someterán a una evaluación final (visita 7) durante la cual se repetirán las medidas de seguridad y eficacia. Para concluir el estudio, 2 semanas después de completar la prueba piloto, los pacientes recibirán una llamada telefónica de seguimiento para monitorear cualquier evento adverso.

Toda la información de seguridad necesaria se informará a la FDA de acuerdo con los informes de seguridad 312.32 IND como se describe en el Título 21 Alimentos y Medicamentos.