Norepinefriinin tutkimus potilailla, joilla on synnynnäinen herkkyys kivulle ja anhidroosille

CIPA-potilaalla on erittäin alhainen tai havaitsematon noradrenaliinipitoisuus plasmassa, ja heillä on myös merkittäviä kognitiivisia ja käyttäytymisongelmia. Tämän projektin tavoitteena on lisätä NE-tasoja aivoissa ja arvioida, parantaako tämä lisäys kognitiivista kognitiota tai käyttäytymistä.

Molempia tutkimuksen lääkkeitä ei ole koskaan aiemmin käytetty CIPA-potilailla, joten on erittäin tärkeää arvioida L-DOPS:n ja karbidopan turvallisuus ja siedettävyys tässä populaatiossa.

Vaikka NE-tasot ovat erittäin alhaiset CIPA-potilaiden plasmassa, ei tiedetä, ovatko NE-tasot alhaisia ​​myös keskushermostossa. On hyvin todennäköistä, että näin on myös, mutta NE-tasot aivoissa tarkistetaan yhdessä CIPA-aiheessa käsitteen profina.

Tutkimuksen yleiskatsaus: CIPA-potilaat seulotaan ja otetaan mukaan (käynti 1) pilottitutkimuksen osaan 1. Turvallisuusparametrit, mukaan lukien haittatapahtumat, veren kemiat munuaisten ja maksan toiminnan testausta varten, 12-kytkentäinen elektrokardiogrammi, lämpötila, paino ja verenpaine (makaalla, istuen ja seistessä), ei-verbaalinen älykkyys- ja käyttäytymistesti, 24 tunnin katekoliamiinin erittyminen virtsaan ja plasman dopamiini tasot mitataan lähtötilanteessa.

Potilaat siirtyvät avoimeen annostitrausvaiheeseen (käynti 2a,b,c,d,e,f), jonka aikana haittavaikutuksia seurataan jatkuvasti. Kun 100 mg:n vuorokausiannos on saavutettu, potilaita kysytään haittavaikutuksista ja heidän verenpaineensa mitataan (makaa, istuen ja seisten). Jos haittatapahtumia tai poikkeavuuksia ei havaita, potilaat jatkavat annoksen titrausta. Turvallisuusarvioinnit toistetaan ja turvaveri otetaan, kun potilas saavuttaa suurimman siedetyn annoksen.

Annoksen titrauksen päätyttyä potilaat, jotka sietävät L-DOPS:ia, siirtyvät toiseen avoimeen annostitrausvaiheeseen, jossa karbidopa titrataan (käynti 3a,b,c,d,e,f). L-DOPS:n huuhtomiseen annetaan kaksi viikkoa ennen karbidopa-titrauksen aloittamista.

Carbidopaa on aiemmin käytetty kliinisissä tutkimuksissa lapsilla, nuorilla aikuisilla ja aikuisilla ryhmässämme, eikä haittavaikutuksia ole raportoitu. Ei ole mitään syytä olettaa, että karbidopa olisi vaarallinen CIPA-potilailla, mutta näiden titrausvaiheiden tavoitteena on tarkistaa lääkkeen turvallisuus ja siedettävyys tässä populaatiossa. Koehenkilöt saavat annoksen 100 mg/vrk, ja heiltä kysytään haittavaikutuksista ja heidän verenpaineensa mitataan (makaa, istuen ja seisten). Jos haittatapahtumia tai poikkeavuuksia ei havaita, potilaat jatkavat annoksen titrausta. Seuraavissa vaiheissa karbidopa-annoksia nostetaan 100 mg:lla vuorokaudessa yhteensä 600 mg:aan vuorokaudessa. Turvallisuusarvioinnit toistetaan ja turvaverinäytteet otetaan, kun potilas saavuttaa 600 mg:n päivittäisen kokonaisannoksen.

Titrauksen viimeisessä vaiheessa annetaan sekä L-DOPS:ää että karbidopaa (käynti 4a,b,c,d,e). L-DOPS:n aloitusannos on suurin siedetty annos L-DOPS-titrausvaiheen aikana. L-DOPS:n kanssa annettava karbidopaannos on suurin siedetty annos. L-DOPS nostetaan 100 mg/vrk 600 mg/vrk asti, ellei mitään haitallista vaikutusta havaita, ja sitten titraus lopetetaan kyseisellä L-DOPS-annoksella. Karbidopa-annos on suurin siedetty titrauksen aikana, eikä sitä nosteta.

Kun suurin siedetty L-DOPS/carbidopa-annos on saavutettu, potilailta kysytään lääkkeen haittavaikutuksista ja heidän verenpaineensa mitataan (makaa, istuen ja seisten). Turvallisuusarvioinnin jälkeen, jos potilailla ei havaita haittavaikutuksia tai poikkeavuuksia, tutkimusta jatketaan. L-DOPS/carbidopa huuhtoutuu kahden viikon ajan ennen plasebokontrolloidun kaksoissokkoutetun ristikkäisvaiheen aloittamista.

Potilaat, jotka suorittavat titrauksen onnistuneesti, siirtyvät satunnaistettuun lumelääkekontrollivaiheeseen. Ennen kuin siirryt tähän osaan, tutkija tarkistaa titrauksen turvallisuustiedot. Potilaat satunnaistetaan kaksoissokkomenetelmällä joko L-DOPS/karbidopaa tai vastaavaa lumelääkettä varten. Potilaat käyttävät lääkettä 4 viikon ajan.

4 viikon kuluttua mitataan 24 katekoliamiinin erittyminen virtsaan, plasman dopamiinitasot, käyttäytymispisteet, turvallisuusparametrit ja haittatapahtumat (käynti 5), ennen kuin potilaat siirretään (käynti 6). Samanlainen annoksen poistamisjärjestelmä otetaan käyttöön akuutin vieroituksesta aiheutuvien haittavaikutusten estämiseksi. Potilaita seurataan vielä 4 viikkoa. Ristikkäisjakson päätyttyä potilaille tehdään loppuarviointi (käynti 7), jonka aikana turvallisuus- ja tehotoimenpiteet toistetaan. Tutkimuksen päätteeksi 2 viikkoa pilottitutkimuksen päättymisen jälkeen potilaat saavat jatkopuhelun mahdollisten haittatapahtumien seuraamiseksi.

Kaikki tarvittavat turvallisuustiedot raportoidaan FDA:lle 312.32 IND -turvallisuusraporttien mukaisesti, kuten kohdassa 21 Food and Drugs on kuvattu.