培美曲塞和索拉非尼治疗复发性或转移性三阴性乳腺癌的二线治疗

纳入标准

• 不可切除的乳腺腺癌，累及胸壁、区域淋巴结或远处部位
• 确定为雌激素受体 (ER) 阴性和孕激素受体 (PgR) 阴性的乳腺癌在本研究中定义为免疫组织化学 (IHC) 肿瘤染色 < 10%（注意：资格应基于报告的 ER 和 PgR 状态最近一次活检或切除的时间）。
• 根据当前美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会 (ASCO/CAP) HER2 指南确定为 HER2 阴性的乳腺癌（注意：资格应基于最近一次活检或切除时报告的 HER2 状态） .
• 至少一种治疗复发或转移性疾病的既往方案（注意：如果患者在辅助或新辅助化疗完成后的前 6 个月内或在前 6 个月内出现疾病进展或复发，则不需要针对复发或转移性疾病的既往方案。）
• 符合 RECIST v1.1 的可测量疾病
• 年龄 ≥ 18 岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 吞咽口服药物的能力
• 足够的骨髓功能定义如下：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,200/mm3
• 血小板计数≥100,000/mm3
• 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL，研究者认为必须稳定且无输血依赖史。
• 足够的肾功能定义如下：
• 计算的肌酐清除率 ≥ 45 mL/min
• 足够的肝功能定义如下：
• 总胆红素 ≤ 1.5 x 实验室正常值上限 (ULN)
• 实验室天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x ULN，除非存在已知的肝转移，其中 AST 可能 ≤ 5 x ULN
• 实验室丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 x ULN，除非存在已知的肝转移，其中 ALT 可能≤ 5 x ULN
• 血清 B12 和叶酸水平 ≥ 实验室正常下限 (LLN)（注意：当水平 ≥ 实验室 LLN 时，患者可以开始补充 B12 和叶酸，并重新考虑参与研究）。
• 能够按照方案说明服用叶酸、维生素 B12 和地塞米松
• 能够在每次培美曲塞剂量给药前 2 天（长效 NSAIDs 前 5 天）开始中断慢性非甾体抗炎药 (NSAIDs) 并持续 2 天
• 除非在纳入或排除标准中另有说明，否则先前癌症治疗的毒性解决为 ≤ 1 级
• 未绝经或未接受子宫切除术的女性必须在开始研究治疗前 7 天内进行血清妊娠试验阴性记录。 注意：绝经后定义为以下一项或多项：
• 年龄 ≥ 60 岁
• 年龄 < 60 岁且闭经至少 1 年且促卵泡激素 (FSH) 和血浆雌二醇水平处于绝经后范围
• 双侧卵巢切除术
• 一名有生育能力的女性 (WCBP) 和一名有 WCBP 伴侣的男性患者必须同意在研究治疗期间和完成研究治疗后的 2 个月内使用医学上可接受的避孕方法。
• 能够理解并愿意签署以英文书写的同意书

排除标准

• 开始研究治疗前 4 周内的任何研究药物
• 开始研究治疗前 2 周内接受抗癌治疗
• 除第 6.7.11 节允许的情况外，同时进行抗癌治疗的计划
• 已知或推测对培美曲塞或索拉非尼不耐受
• 已知或疑似吸收不良情况或阻塞
• 符合下列排除标准之一的脑转移：
• 未经治疗的脑转移瘤
• 脑导向治疗完成后，患者无法耐受类固醇的停用或类固醇剂量的减少
• 软脑膜转移
• 在开始研究治疗之前的 6 个月内，任何临床可识别的血栓形成、栓塞、静脉或动脉事件的病史，例如脑血管意外、短暂性脑缺血发作、深静脉血栓形成或肺栓塞（注意：无症状的导管相关血栓患者或局部受累血管的肿瘤相关血栓或影像学上偶然发现的无症状充盈缺损不排除。）
• 抗血管生成剂的禁忌症，包括：
• 严重的不愈合伤口、不愈合溃疡或骨折
• 开始研究治疗前 4 周内进行过重大外科手术或严重外伤
• 开始研究治疗前 12 周内肺出血/出血事件≥ 2 级 (CTCAE v4.0)
• 开始研究治疗前 12 周内任何其他出血/出血事件≥ 3 级 (CTCAE v4.0)
• 尽管进行了最佳医疗管理，收缩压 (BP) > 160 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg
• 12 导联心电图 (ECG) 上的 QT 间期，校正 (QTc) > 480 毫秒（≥ 2 级）
• 如果筛查 ECG 的基线 QTc ≥ 2 级：
• 检查钾和镁血清水平
• 纠正任何确定的低钾血症和/或低镁血症并重复 ECG 以确认因 QTc 排除患者
• 对于心率 < 60 bpm 或 > 100 bpm 的患者，需要由心脏病专家手动读取 QT 间期，应用 Fridericia 校正来确定 QT 间期，并使用 Fridericia 公式 (QTcF) 进行校正，该公式必须用于确定资格（注意：如果心率为 60-100 bpm，则不需要手动读取 QT 间期和校正 QTcF）。
• 活动性或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：
• 不稳定型心绞痛（如静息时心绞痛症状）或开始研究治疗前 3 个月内出现心绞痛
• 开始研究治疗前 6 个月内发生心肌梗塞
• 室性心律失常需要 β 受体阻滞剂以外的抗心律失常治疗
• 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭
• 严重（即≥ 3 级）不受控制的感染
• 不受控制的积液
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性（注意：不需要进行 HIV 检测）
• 需要抗病毒治疗的慢性或活动性乙型或丙型肝炎感染
• 需要酶诱导抗癫痫药物 (EIAED) 的癫痫发作（注意：如果可以使用非 EIAED 药物（例如左乙拉西坦或丙戊酸盐）来控制癫痫发作，则不应排除患者）。
• 计划用其他药物进行持续治疗，这些药物被认为可能与任何一种研究药物有不良相互作用；如果使用过此类药物，患者必须在开始研究治疗前至少 2 周（或如下所述）停用这些药物。 示例包括：

• 强 CYP3A4 诱导剂

  *注意：细胞色素 p450 (CYP) 同工酶的临床诱导剂示例以及强、中和弱相互作用的分类可通过 FDA 网站获得（网站表 3-3：http://www.fda.gov/ Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm

• 免疫抑制剂（例如，他克莫司、来氟米特、托法替尼、罗氟司特、吡美莫司）
• NSAIDs（注意：必须在开始研究治疗前 5 天内停用 NSAIDs）
• 怀孕或哺乳
• 既往恶性肿瘤，但以下情况除外： 充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；任何原位恶性肿瘤；患者目前处于缓解期的 1 期和 2 期癌症得到充分治疗；患者 3 年无病的任何其他癌症
• 研究者认为可能增加患者风险或限制患者遵守研究要求的医学、心理或社会状况