Zweitlinienbehandlung mit Pemetrexed und Sorafenib bei rezidivierendem oder metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien

• Nicht resezierbares Adenokarzinom der Brust mit Brustwand, regionalen Lymphknoten oder entfernter Stelle
• Brustkrebs, der als Östrogenrezeptor (ER)-negativ und Progesteronrezeptor (PgR)-negativ bestimmt wurde, definiert für diese Studie als < 10 % Tumorfärbung durch Immunhistochemie (IHC) (Hinweis: Die Eignung sollte auf dem ER- und PgR-Status basieren, der unter berichtet wurde Zeitpunkt der letzten Biopsie oder Resektion).
• Brustkrebs, der gemäß den aktuellen HER2-Richtlinien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) als HER2-negativ eingestuft wurde (Hinweis: Die Eignung sollte auf dem zum Zeitpunkt der letzten Biopsie oder Resektion gemeldeten HER2-Status basieren) .
• Mindestens eine vorherige Therapie zur Behandlung einer rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung (Hinweis: Eine vorherige Therapie zur Behandlung einer rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung ist nicht erforderlich, wenn der Patient während oder innerhalb der ersten 6 Monate nach Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie eine Krankheitsprogression oder ein Rezidiv hatte.)
• Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1
• Alter ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Angemessene Knochenmarkfunktion wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.200/mm3
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, das nach Ansicht des Prüfarztes ohne Transfusionsabhängigkeit in der Vorgeschichte stabil sein muss.
• Angemessene Nierenfunktion wie unten definiert:
• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min
• Angemessene Leberfunktion wie unten definiert:
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Labor
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN für das Labor, außer bei Vorliegen bekannter Lebermetastasen, wobei die AST ≤ 5 x ULN sein kann
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN für das Labor, außer bei Vorliegen bekannter Lebermetastasen, wobei die ALT ≤ 5 x ULN sein kann
• B12- und Folatspiegel im Serum ≥ unterer Grenzwert des Normalwerts (LLN) für das Labor (Hinweis: Patienten können mit einer Vitamin-B12- und Folsäure-Supplementierung beginnen und für die Teilnahme an der Studie erneut in Betracht gezogen werden, wenn die Werte ≥ LLN für das Labor sind).
• Fähigkeit zur Einnahme von Folsäure, Vitamin B12 und Dexamethason gemäß den Anweisungen des Protokolls
• Fähigkeit, chronische nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) zu unterbrechen, beginnend 2 Tage vor (5 Tage vorher für lang wirkende NSAIDs) und fortgesetzt für 2 Tage nach der Verabreichung jeder Pemetrexed-Dosis
• Toxizitäten aus früheren Krebstherapien wurden auf ≤ Grad 1 zurückgeführt, sofern in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien nicht anders angegeben
• Frauen, die nicht postmenopausal sind oder sich keiner Hysterektomie unterzogen haben, müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen dokumentierten negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Hinweis: Postmenopause ist definiert als einer oder mehrere der folgenden Punkte:
• Alter ≥ 60 Jahre
• Alter < 60 Jahre und seit mindestens 1 Jahr amenorrhoisch mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Plasmaöstradiolspiegeln im postmenopausalen Bereich
• Bilaterale Ovarektomie
• Eine Frau im gebärfähigen Alter (WCBP) und ein männlicher Patient mit einem Partner, der ein WCBP ist, müssen zustimmen, eine medizinisch anerkannte Methode zur Verhütung einer Schwangerschaft für die Dauer der Studienbehandlung und für 2 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung anzuwenden.
• Fähigkeit, die in englischer Sprache verfasste Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien

• Jeder Prüfwirkstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Pläne für eine gleichzeitige Krebstherapie, außer wie in Abschnitt 6.7.11 erlaubt
• Bekannte oder vermutete Unverträglichkeit von Pemetrexed oder Sorafenib
• Bekannter oder vermuteter Malabsorptionszustand oder Obstruktion
• Hirnmetastasen, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen:
• Unbehandelte Hirnmetastasen
• Nach Abschluss der hirngesteuerten Therapie war der Patient nicht in der Lage, das Absetzen von Steroiden oder eine Verringerung der Steroiddosis zu tolerieren
• Leptomeningeale Metastasen
• Jede dokumentierte Vorgeschichte klinisch identifizierbarer thrombotischer, embolischer, venöser oder arterieller Ereignisse wie z oder ein Tumor-assoziierter Thrombus lokal beteiligter Gefäße oder zufällige asymptomatische Füllungsdefekte, die in der Bildgebung identifiziert werden, sind nicht ausgeschlossen.)
• Kontraindikation für antiangiogene Mittel, einschließlich:
• Schwere nicht heilende Wunde, nicht heilendes Geschwür oder Knochenbruch
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Lungenblutung/Blutungsereignis ≥ Grad 2 (CTCAE v4.0) innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis ≥ Grad 3 (CTCAE v4.0) innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Systolischer Blutdruck (BD) > 160 mmHg oder diastolischer BD > 100 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung
• QT-Intervall, korrigiert (QTc) > 480 ms (≥ Grad 2) in einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)
• Wenn das Ausgangs-QTc im Screening-EKG ≥ Grad 2 ist:
• Überprüfen Sie den Serumspiegel von Kalium und Magnesium
• Korrigieren Sie jede identifizierte Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie und wiederholen Sie das EKG, um den Ausschluss des Patienten aufgrund von QTc zu bestätigen
• Bei Patienten mit einer Herzfrequenz < 60 bpm oder > 100 bpm ist eine manuelle Ablesung des QT-Intervalls durch einen Kardiologen erforderlich, wobei die Fridericia-Korrektur angewendet wird, um das QT-Intervall mit Korrektur unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) zu bestimmen, die zur Bestimmung der Eignung verwendet werden muss (Hinweis : Wenn die Herzfrequenz 60-100 bpm beträgt, ist eine manuelle Ablesung des QT-Intervalls und eine Korrektur von QTcF nicht erforderlich).
• Aktive oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:
• Instabile Angina pectoris (z. B. Angina pectoris im Ruhezustand) oder Auftreten von Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Ventrikuläre Arrhythmien, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker erfordern
• dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
• Schwerwiegende (d. h. ≥ Grad 3) unkontrollierte Infektion
• Unkontrollierter Erguss
• Bekannte Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (Hinweis: HIV-Tests sind nicht erforderlich)
• Chronische oder aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert
• Anfallsleiden, das enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs) erfordert (Hinweis: Wenn das Anfallsleiden mit Mitteln behandelt werden kann, die keine EIAEDs sind (z. B. Levetiracetam oder Valproat), sollte der Patient nicht ausgeschlossen werden).
• Geplante laufende Behandlung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie möglicherweise unerwünschte Wechselwirkungen mit einem der Studienmedikamente haben; Wenn solche Arzneimittel verwendet wurden, müssen die Patienten diese Arzneimittel mindestens 2 Wochen (oder wie unten angegeben) vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt haben. Beispiele beinhalten:

• STARKE CYP3A4-Induktoren

  *Anmerkung: Beispiele für klinische Induktoren von Cytochrom p450 (CYP)-Isoenzymen und Klassifikation von starken, mäßigen und schwachen Wechselwirkungen sind auf der FDA-Website verfügbar (Tabelle 3-3 der Website:): http://www.fda.gov/ Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm

• Immunsuppressiva (z. B. Tacrolimus, Leflunomid, Tofacitinib, Roflumilast, Pimecrolimus)
• NSAIDs (Hinweis: NSAIDs müssen innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden)
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Frühere Malignität mit folgenden Ausnahmen: adäquat behandeltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut; jegliche In-situ-Malignität; angemessen behandelter Krebs im Stadium 1 und Stadium 2, von dem sich der Patient derzeit in Remission befindet; jeder andere Krebs, von dem der Patient seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei ist
• Medizinischer, psychologischer oder sozialer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko des Patienten erhöhen oder die Einhaltung der Studienanforderungen durch den Patienten einschränken kann