Traitement de 2e ligne avec Pemetrexed et Sorafenib pour le cancer du sein triple négatif récurrent ou métastatique

Critère d'intégration

• Adénocarcinome du sein non résécable impliquant la paroi thoracique, les ganglions régionaux ou un site distant
• Cancer du sein déterminé comme étant négatif pour les récepteurs des œstrogènes (ER) et les récepteurs de la progestérone (PgR) défini pour cette étude comme < 10 % de coloration tumorale par immunohistochimie (IHC) (Remarque : l'éligibilité doit être basée sur le statut ER et PgR rapporté à moment de la dernière biopsie ou résection).
• Cancer du sein déterminé comme étant HER2 négatif selon les directives HER2 actuelles de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) (Remarque : l'éligibilité doit être basée sur le statut HER2 signalé au moment de la biopsie ou de la résection la plus récente) .
• Au moins un schéma thérapeutique antérieur pour le traitement d'une maladie récurrente ou métastatique (Remarque : un schéma thérapeutique antérieur pour une maladie récurrente ou métastatique n'est pas nécessaire si le patient a présenté une progression ou une récidive de la maladie pendant ou dans les 6 premiers mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante.)
• Maladie mesurable selon RECIST v1.1
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Capacité à avaler des médicaments oraux
• Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 200/mm3
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, qui doit être stable de l'avis de l'investigateur sans antécédents de dépendance transfusionnelle.
• Fonction rénale adéquate telle que définie ci-dessous :
• Clairance de la créatinine calculée ≥ 45 mL/min
• Fonction hépatique adéquate telle que définie ci-dessous :
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour le laboratoire
• Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN pour le laboratoire, sauf en présence de métastases hépatiques connues, où l'AST peut être ≤ 5 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN pour le laboratoire, sauf en présence de métastases hépatiques connues, où l'ALT peut être ≤ 5 x LSN
• Taux sériques de B12 et de folate ≥ limite inférieure de la normale (LLN) pour le laboratoire (Remarque : les patients peuvent commencer une supplémentation en B12 et en acide folique et être reconsidérés pour participer à l'étude lorsque les niveaux sont ≥ LLN pour le laboratoire).
• Capacité à prendre de l'acide folique, de la vitamine B12 et de la dexaméthasone conformément aux instructions du protocole
• Capacité à interrompre les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chroniques commençant 2 jours avant (5 jours avant pour les AINS à action prolongée) et se poursuivant pendant 2 jours après l'administration de chaque dose de pemetrexed
• Les toxicités des traitements anticancéreux antérieurs ont été résolues à ≤ grade 1, sauf indication contraire dans les critères d'inclusion ou d'exclusion
• Les femmes qui ne sont pas ménopausées ou qui n'ont pas subi d'hystérectomie doivent avoir un test de grossesse sérique documenté négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude. Remarque : La postménopause est définie comme un ou plusieurs des éléments suivants :
• Âge ≥ 60 ans
• Âge < 60 ans et aménorrhée depuis au moins 1 an avec des taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol plasmatique dans la plage post-ménopausique
• Ovariectomie bilatérale
• Une femme en âge de procréer (WCBP) et un patient de sexe masculin avec un partenaire qui est un WCBP doivent accepter d'utiliser une méthode médicalement acceptée pour prévenir la grossesse pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 2 mois après la fin du traitement à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer le formulaire de consentement rédigé en anglais

Critère d'exclusion

• Tout agent expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude
• Plans de thérapie anticancéreuse concomitante, sauf dans la mesure permise à la section 6.7.11
• Intolérance connue ou présumée au pemetrexed ou au sorafenib
• Affection ou obstruction connue ou suspectée de malabsorption
• Métastases cérébrales répondant à l'un des critères d'exclusion suivants :
• Métastases cérébrales non traitées
• Après la fin du traitement dirigé par le cerveau, le patient n'a pas été en mesure de tolérer l'arrêt des stéroïdes ou une diminution de la dose de stéroïdes
• Métastase leptoméningée
• Tout antécédent documenté d'événements thrombotiques, emboliques, veineux ou artériels cliniquement identifiables tels qu'un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude (Remarque : les patients présentant un thrombus asymptomatique lié au cathéter ou un thrombus associé à une tumeur de vaisseaux localement impliqués ou avec des défauts de remplissage asymptomatiques accidentels identifiés à l'imagerie ne sont pas exclus.)
• Contre-indication aux agents anti-angiogéniques, notamment :
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère non cicatrisant ou fracture osseuse
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude
• Hémorragie pulmonaire/événement hémorragique ≥ grade 2 (CTCAE v4.0) dans les 12 semaines précédant le début du traitement de l'étude
• Tout autre événement hémorragique/hémorragique ≥ grade 3 (CTCAE v4.0) dans les 12 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Pression artérielle (TA) systolique > 160 mmHg ou TA diastolique > 100 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale
• Intervalle QT, corrigé (QTc) > 480 ms (≥ grade 2) sur un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations
• Si le QTc initial à l'ECG de dépistage est ≥ grade 2 :
• Vérifier les taux sériques de potassium et de magnésium
• Corriger toute hypokaliémie et/ou hypomagnésémie identifiée et répéter l'ECG pour confirmer l'exclusion du patient en raison de l'intervalle QTc
• Pour les patients dont la fréquence cardiaque est < 60 bpm ou > 100 bpm, une lecture manuelle de l'intervalle QT par un cardiologue est requise, avec une correction de Fridericia appliquée pour déterminer l'intervalle QT avec correction à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) qui doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité (Remarque : Si la fréquence cardiaque est de 60 à 100 bpm, la lecture manuelle de l'intervalle QT et la correction de QTcF ne sont pas nécessaires).
• Maladie cardiaque active ou cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :
• Angor instable (par exemple, symptômes angineux au repos) ou apparition d'un angor dans les 3 mois précédant le début du traitement de l'étude
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude
• Arythmies ventriculaires nécessitant un traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
• Infection grave (c.-à-d. grade ≥ 3) non maîtrisée
• Épanchement incontrôlé
• Séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (Remarque : le test de dépistage du VIH n'est pas requis)
• Infection chronique ou active par l'hépatite B ou C nécessitant un traitement par antiviral
• Trouble épileptique nécessitant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) (Remarque : si le trouble épileptique peut être pris en charge avec des agents qui ne sont pas des EIAED (par exemple, le lévétiracétam ou le valproate), le patient ne doit pas être exclu).
• Traitement continu prévu avec d'autres médicaments susceptibles d'avoir des interactions indésirables avec l'un ou l'autre des médicaments à l'étude ; si de tels médicaments ont été utilisés, les patients doivent avoir arrêté ces agents au moins 2 semaines (ou comme indiqué ci-dessous) avant de commencer le traitement de l'étude. Les exemples comprennent:

• Inducteurs FORTS du CYP3A4

  *Remarque : Des exemples d'inducteurs cliniques des isozymes du cytochrome p450 (CYP) et une classification des interactions fortes, modérées et faibles sont disponibles sur le site Web de la FDA (tableau 3-3 du site Web :) : http://www.fda.gov/ Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm

• Immunosuppresseurs (p. ex., tacrolimus, léflunomide, tofacitinib, roflumilast, pimécrolimus)
• AINS (Remarque : les AINS doivent être arrêtés dans les 5 jours précédant le début du traitement de l'étude)
• Grossesse ou allaitement
• Antécédents de malignité avec les exceptions suivantes : carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde de la peau correctement traité ; toute malignité in situ ; un cancer de stade 1 et de stade 2 correctement traité dont le patient est actuellement en rémission ; tout autre cancer dont le patient est indemne depuis 3 ans
• Condition médicale, psychologique ou sociale qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque du patient ou limiter l'adhésion du patient aux exigences de l'étude