Терапия 2-й линии с пеметрекседом и сорафенибом для рецидивирующего или метастатического тройного негативного рака молочной железы

Критерии включения

• Нерезектабельная аденокарцинома молочной железы с вовлечением грудной стенки, регионарных лимфоузлов или отдаленной локализации
• Рак молочной железы, определенный как отрицательный по рецептору эстрогена (ER) и отрицательный по рецептору прогестерона (PgR), определяемый для этого исследования как <10% окрашивание опухоли с помощью иммуногистохимии (IHC) (Примечание: приемлемость должна основываться на статусе ER и PgR, указанном в время последней биопсии или резекции).
• Рак молочной железы определен как HER2-отрицательный в соответствии с текущими рекомендациями HER2 Американского общества клинической онкологии/Колледжа американских патологов (ASCO/CAP) (Примечание. Право на участие должно основываться на статусе HER2, о котором сообщалось во время самой последней биопсии или резекции) .
• По крайней мере один предшествующий режим лечения рецидивирующего или метастатического заболевания (Примечание. Предварительный режим лечения рецидивирующего или метастатического заболевания не требуется, если у пациента наблюдалось прогрессирование или рецидив заболевания во время или в течение первых 6 месяцев после завершения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии.)
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Способность проглатывать пероральные препараты
• Адекватная функция костного мозга, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1200/мм3
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, который должен быть стабильным по мнению исследователя без истории трансфузионной зависимости.
• Адекватная функция почек, как определено ниже:
• Расчетный клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин.
• Адекватная функция печени, как определено ниже:
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) для лаборатории
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 x ВГН для лаборатории, за исключением случаев наличия известных метастазов в печени, когда АСТ может быть ≤ 5 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 х ВГН для лаборатории, за исключением случаев наличия известных метастазов в печени, когда АЛТ может быть ≤ 5 х ВГН
• Уровни B12 и фолиевой кислоты в сыворотке ≥ нижнего предела нормы (LLN) для лабораторных исследований (Примечание: пациенты могут начать прием B12 и фолиевой кислоты, и вопрос об их участии в исследовании будет пересмотрен, когда уровни будут ≥ LLN для лабораторных исследований).
• Возможность принимать фолиевую кислоту, витамин В12 и дексаметазон в соответствии с инструкциями протокола
• Возможность прерывания приема хронических нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), начиная за 2 дня (за 5 дней для НПВП длительного действия) и продолжая в течение 2 дней после введения каждой дозы пеметрекседа.
• Токсичность от предыдущих методов лечения рака разрешилась до степени ≤ 1, если иное не указано в критериях включения или исключения.
• Женщины, не находящиеся в постменопаузе или не подвергшиеся гистерэктомии, должны иметь задокументированный отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения. Примечание. Постменопауза определяется как один или несколько из следующих признаков:
• Возраст ≥ 60 лет
• Возраст < 60 лет и аменорея в течение как минимум 1 года с уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в плазме в постменопаузальном диапазоне
• Двусторонняя овариэктомия
• Женщина с детородным потенциалом (ЖПБ) и пациент мужского пола с партнером, являющимся ПРВП, должны согласиться использовать принятый с медицинской точки зрения метод предотвращения беременности в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 2 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Способность понимать и готовность подписать форму согласия, написанную на английском языке

Критерий исключения

• Любой исследуемый агент в течение 4 недель до начала исследуемого лечения
• Противораковая терапия в течение 2 недель до начала исследуемого лечения
• Планы одновременной противоопухолевой терапии, за исключением случаев, разрешенных в Разделе 6.7.11.
• Известная или предполагаемая непереносимость пеметрекседа или сорафениба
• Известное или предполагаемое состояние мальабсорбции или обструкция
• Метастазы в головной мозг, отвечающие любому из следующих критериев исключения:
• Нелеченные метастазы в головной мозг
• После завершения терапии, направленной на головной мозг, пациент не может переносить прекращение приема стероидов или снижение дозы стероидов.
• Лептоменингиальные метастазы
• Любой документально подтвержденный анамнез клинически идентифицируемых тромботических, эмболических, венозных или артериальных событий, таких как нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия, в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения (Примечание: пациенты с бессимптомным катетерным тромбом или опухоль-ассоциированный тромб локально вовлеченных сосудов или случайные бессимптомные дефекты наполнения, выявленные при визуализации, не исключены.)
• Противопоказания к антиангиогенным средствам, в том числе:
• Серьезная незаживающая рана, незаживающая язва или перелом кости
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Легочное кровотечение/кровотечение ≥ степени 2 (CTCAE v4.0) в течение 12 недель до начала исследуемого лечения
• Любое другое кровотечение/кровотечение ≥ степени 3 (CTCAE v4.0) в течение 12 недель до начала исследуемого лечения
• Систолическое артериальное давление (АД) > 160 мм рт. ст. или диастолическое АД > 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
• Интервал QT, скорректированный (QTc) > 480 мс (≥ степень 2) на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях
• Если исходный QTc на скрининговой ЭКГ ≥ степени 2:
• Проверьте уровень калия и магния в сыворотке
• Исправьте любую выявленную гипокалиемию и/или гипомагниемию и повторите ЭКГ, чтобы подтвердить исключение пациента из-за QTc
• Для пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 ударов в минуту или > 100 ударов в минуту кардиологом требуется ручное считывание интервала QT с применением поправки Фридериции для определения интервала QT с коррекцией с использованием формулы Фридериции (QTcF), которую необходимо использовать для определения приемлемости (Примечание : если частота сердечных сокращений составляет 60-100 ударов в минуту, ручное считывание интервала QT и коррекция QTcF не требуются).
• Активное или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующего:
• Нестабильная стенокардия (например, симптомы стенокардии в покое) или начало стенокардии в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения
• Желудочковые аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов
• Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Серьезная (т.е. ≥ степени 3) неконтролируемая инфекция
• Неконтролируемый выпот
• Известный серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (Примечание: тестирование на ВИЧ не требуется)
• Хронический или активный гепатит В или С, требующий лечения противовирусной терапией
• Судорожное расстройство, требующее применения фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов (EIAED) (Примечание: если судорожное расстройство можно купировать препаратами, не являющимися EIAED (например, леветирацетам или вальпроат), пациента не следует исключать).
• Планируемое продолжающееся лечение другими препаратами, которые, как считается, потенциально могут иметь неблагоприятные взаимодействия с любым из исследуемых препаратов; если такие препараты использовались, пациенты должны были прекратить их прием по крайней мере за 2 недели (или, как указано ниже) до начала исследуемого лечения. Примеры включают:

• СИЛЬНЫЕ индукторы CYP3A4

  *Примечание. Примеры клинических индукторов изоферментов цитохрома p450 (CYP) и классификация сильных, умеренных и слабых взаимодействий доступны на веб-сайте FDA (Таблица 3-3 веб-сайта:): http://www.fda.gov/ Препараты/РазработкаПроцесс утверждения/РазработкаРесурсы/Взаимодействия с лекарственными препаратамиМаркировка/ucm093664.htm

• Иммунодепрессанты (например, такролимус, лефлуномид, тофацитиниб, рофлумиласт, пимекролимус)
• НПВП (Примечание: прием НПВП необходимо прекратить в течение 5 дней до начала исследуемого лечения)
• Беременность или кормление грудью
• Злокачественные новообразования в анамнезе со следующими исключениями: адекватно пролеченная базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома кожи; любое злокачественное новообразование in situ; адекватно пролеченный рак 1 и 2 стадии, от которого пациент в настоящее время находится в стадии ремиссии; любой другой рак, от которого пациент не болел в течение 3 лет
• Медицинское, психологическое или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск для пациента или ограничить приверженность пациента требованиям исследования.