Trattamento di 2a linea con pemetrexed e sorafenib per carcinoma mammario triplo negativo ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione

• Adenocarcinoma non resecabile della mammella che coinvolge la parete toracica, i linfonodi regionali o il sito distante
• Cancro al seno determinato come negativo al recettore degli estrogeni (ER) e negativo al recettore del progesterone (PgR) definito per questo studio come colorazione tumorale < 10% mediante immunoistochimica (IHC) (Nota: l'idoneità deve essere basata sullo stato ER e PgR riportato a l'ora dell'ultima biopsia o resezione).
• Cancro al seno determinato come HER2-negativo secondo le attuali linee guida HER2 dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) (Nota: l'idoneità deve essere basata sullo stato HER2 riportato al momento della biopsia o resezione più recente) .
• Almeno un precedente regime per il trattamento della malattia ricorrente o metastatica (Nota: il precedente regime per la malattia ricorrente o metastatica non è richiesto se il paziente ha avuto progressione o recidiva della malattia durante o entro i primi 6 mesi successivi al completamento della chemioterapia adiuvante o neoadiuvante).
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
• Età ≥ 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Capacità di deglutire farmaci per via orale
• Adeguata funzione del midollo osseo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.200/mm3
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL, che deve essere stabile secondo l'opinione dello sperimentatore senza una storia di dipendenza da trasfusioni.
• Adeguata funzionalità renale come definita di seguito:
• Clearance della creatinina calcolata ≥ 45 ml/min
• Adeguata funzionalità epatica come definita di seguito:
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN per il laboratorio, tranne in presenza di metastasi epatiche note, in cui l'AST può essere ≤ 5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN per il laboratorio, tranne in presenza di metastasi epatiche note, in cui l'ALT può essere ≤ 5 x ULN
• Livelli sierici di B12 e folati ≥ limite inferiore della norma (LLN) per il laboratorio (Nota: i pazienti possono iniziare l'integrazione di B12 e acido folico ed essere riconsiderati per la partecipazione allo studio quando i livelli sono ≥ LLN per il laboratorio).
• Capacità di assumere acido folico, vitamina B12 e desametasone secondo le istruzioni del protocollo
• Capacità di interrompere i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) cronici iniziando 2 giorni prima (5 giorni prima per i FANS a lunga durata d'azione) e continuando per 2 giorni dopo la somministrazione di ciascuna dose di pemetrexed
• Tossicità da precedenti terapie antitumorali risolte a ≤ grado 1 se non diversamente specificato nei criteri di inclusione o esclusione
• Le donne che non sono in postmenopausa o che non sono state sottoposte a isterectomia devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo documentato entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Nota: la postmenopausa è definita come una o più delle seguenti condizioni:
• Età ≥ 60 anni
• Età < 60 anni e amenorrea da almeno 1 anno con livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) e di estradiolo plasmatico nel range postmenopausale
• Ovariectomia bilaterale
• Una donna in età fertile (WCBP) e un paziente di sesso maschile con un partner che è un WCBP devono accettare di utilizzare un metodo accettato dal punto di vista medico per prevenire la gravidanza per la durata del trattamento in studio e per 2 mesi dopo il completamento del trattamento in studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il modulo di consenso redatto in lingua inglese

Criteri di esclusione

• Qualsiasi agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Terapia antitumorale entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Piani per la terapia antitumorale concomitante ad eccezione di quanto consentito nella Sezione 6.7.11
• Intolleranza nota o presunta al pemetrexed o al sorafenib
• Condizione di malassorbimento o ostruzione nota o sospetta
• Metastasi cerebrali che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione:
• Metastasi cerebrali non trattate
• Dopo il completamento della terapia mirata al cervello, il paziente non è stato in grado di tollerare l'interruzione degli steroidi o una diminuzione della dose di steroidi
• Metastasi leptomeningee
• Qualsiasi storia documentata di eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi clinicamente identificabili come accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio (Nota: pazienti con trombo asintomatico correlato al catetere o un trombo associato al tumore di vasi localmente coinvolti o con difetti di riempimento asintomatici incidentali identificati all'imaging.)
• Controindicazione agli agenti antiangiogenici, tra cui:
• Ferita grave che non guarisce, ulcera che non guarisce o frattura ossea
• Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Evento di emorragia/sanguinamento polmonare ≥ grado 2 (CTCAE v4.0) entro 12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento di grado ≥ 3 (CTCAE v4.0) entro 12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Pressione arteriosa sistolica (PA) > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg nonostante una gestione medica ottimale
• Intervallo QT, corretto (QTc) > 480 ms (≥ grado 2) su un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG)
• Se il QTc basale all'ECG di screening è ≥ grado 2:
• Controlla i livelli sierici di potassio e magnesio
• Correggere qualsiasi ipokaliemia e/o ipomagnesiemia identificata e ripetere l'ECG per confermare l'esclusione del paziente a causa del QTc
• Per i pazienti con frequenza cardiaca < 60 bpm o > 100 bpm, è richiesta la lettura manuale dell'intervallo QT da parte di un cardiologo, con la correzione di Fridericia applicata per determinare l'intervallo QT con correzione utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) che deve essere utilizzata per determinare l'idoneità (Nota : Se la frequenza cardiaca è di 60-100 bpm, non è richiesta la lettura manuale dell'intervallo QT e la correzione in QTcF).
• Malattia cardiaca attiva o clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:
• Angina instabile (p. es., sintomi anginosi a riposo) o insorgenza di angina entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Aritmie ventricolari che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
• Infezione incontrollata grave (cioè, ≥ grado 3).
• Versamento incontrollato
• Sieropositività nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (Nota: il test HIV non è richiesto)
• Infezione cronica o attiva da epatite B o C che richiede trattamento con terapia antivirale
• Disturbo convulsivo che richiede farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) (Nota: se il disturbo convulsivo può essere gestito con agenti che non sono EIAED (p. es., levetiracetam o valproato), il paziente non deve essere escluso).
• Trattamento in corso pianificato con altri farmaci che si ritiene possano potenzialmente avere interazioni avverse con uno dei farmaci in studio; se tali farmaci sono stati utilizzati, i pazienti devono aver interrotto questi agenti almeno 2 settimane (o come indicato di seguito) prima di iniziare il trattamento in studio. Esempi inclusi:

• FORTI induttori del CYP3A4

  *Nota: esempi di induttori clinici degli isoenzimi del citocromo p450 (CYP) e la classificazione delle interazioni forti, moderate e deboli sono disponibili sul sito web della FDA (tabella 3-3 del sito web:): http://www.fda.gov/ Droghe/Processo di approvazione dello sviluppo/Risorse di sviluppo/Etichettatura interazioni tra farmaci/ucm093664.htm

• Immunosoppressori (p. es., tacrolimus, leflunomide, tofacitinib, roflumilast, pimecrolimus)
• FANS (Nota: i FANS devono essere interrotti entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Gravidanza o allattamento
• Precedenti tumori maligni con le seguenti eccezioni: carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente trattati; qualsiasi malignità in situ; cancro di stadio 1 e stadio 2 adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in remissione; qualsiasi altro tumore da cui il paziente è libero da malattia da 3 anni
• Condizione medica, psicologica o sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio del paziente o limitare l'aderenza del paziente ai requisiti dello studio