AZD6738，DNA 损伤修复/新型抗癌剂，联合紫杉醇治疗难治性癌症的研究

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序之前提供完全知情同意。
2. 患者必须年满 19 岁。
3. 未能达到护理标准化疗的难治性癌症患者。
4. 提供肿瘤样本（来自切除术或活检）：然而，该标准对于本研究是可选的（即，如果没有可用的活检样本，则不是排除标准）。
5. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查。 特别是，对于所有剂量，患者必须从服药前至少 2 小时禁食（仅饮用水）至服药后至少 1 小时。
6. ECOG 体能状态 0-1
7. 患者的预期寿命必须从建议的首次给药日期算起≥ 3 个月。
8. 至少一个可测量的病变，可以通过基线成像和随访访问准确评估。

9. 研究治疗后 28 天内尿液或血清妊娠试验呈阴性，并在治疗前得到确认。

   有生育能力的患者应采取充分的避孕措施（两种高度可靠的方法）不应母乳喂养，并且在开始给药前妊娠试验必须呈阴性。或 患者必须通过在筛选时满足以下标准之一来证明具有非生育潜力：

10. 男性患者必须愿意在研究期间使用屏障避孕，并且：

    • 如果性伴侣没有生育能力，则在最后一次研究药物给药后一周
    • 最后一次研究药物给药后 6 个月，并与具有生育能力的性伴侣高度可靠的避孕方法相结合
11. 男性患者必须愿意在研究期间或最后一次研究药物给药后 6 个月内不捐献精子。

排除标准：

1. 超过四种先前的癌症治疗化疗方案（不包括辅助化疗）
2. 任何先前使用 ATR 抑制剂（小分子）的治疗
3. 任何先前使用过紫杉醇的治疗（如果医生认为肿瘤对紫杉烷不是绝对难治的，则允许使用多西紫杉醇）
4. 患有第二原发癌的患者，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌或其他实体瘤经过治愈且无疾病证据 ≤ 5 年。
5. 无法吞咽口服药物的患者。
6. 在入组前的最后 14 天内使用任何研究产品进行治疗（或更长的时间，具体取决于所用药物的定义特征）。
7. 在研究治疗前最后一次给药后 3 周内接受任何全身化疗、放疗（姑息治疗除外）的患者（或更长的时间，具体取决于所用药物的定义特征）。 患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的双膦酸盐或地诺单抗治疗骨转移，只要这些药物在治疗前至少 4 周开始。

8. - 同时使用已知的强效 CYP3A4 抑制剂，例如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、泰利霉素、克拉霉素和奈非那韦。

   - 接受或已经接受显着调节 CYP3A4 或 Pgp 活性的伴随药物、草药补充剂和/或食物（清除期为两周，圣约翰草为三周）。 请注意，这些药物包括常见的唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素和附录 I 中列出的其他药物。

9. 除脱发外，先前癌症治疗引起的任何持续毒性（>CTCAE 1 级）。
10. 入组前 4 周内出现肠梗阻或 CTCAE 3 级或 4 级上消化道出血。
11. 静息心电图在 24 小时内有 2 个或更多时间点可测量 QTcF > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史。
12. 患有以下心脏问题的患者： 未控制的高血压或低血压（药物治疗后 BP ≥150/95 mmHg，BP <100/60 mmHg 或体位性低血压，血压下降 >20 mmHg） 超声心动图测量的左心室射血分数 <55%，心房静息心电图心室率 >100 bpm 的颤动，有症状的心力衰竭（NYHA II-IV 级），既往或当前心肌病，严重瓣膜性心脏病，不受控制的心绞痛（加拿大心血管协会 II-IV 级，尽管药物治疗），急性开始治疗前 6 个月内出现冠状动脉综合征
13. 正在哺乳或生育的女性患者
14. 任何严重或不受控制的全身性疾病、活动性感染、活动性出血素质或肾移植的证据，包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者
15. 共济失调毛细血管扩张症的诊断

16. 下列任何实验室值表明骨髓不足和肝或肾功能受损：

    • 血红蛋白 < 9.0 g/dL（允许输血）
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) <1.5 x 109/L
    • 白细胞 (WBC) ≤ 3 x 109/L
    • 血小板计数 < 100 x 109/L（允许输血）
    • 白蛋白 < 33g/L
    • 总胆红素 < 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) > 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须 > 5x ULN
    • 血清肌酐 > 1.5 x 机构 ULN
    • 肾小球滤过率 (GFR) < 45 mL/min，在调查中心使用标准方法评估（即 cockcroft-Gault、MDRD 或 CKD-EPI 公式、EDTA 清除率或 24 小时尿液收集）
    • 血尿：在显微镜下或试纸上显示 +++
    • INR ≥ 1.5 或其他肝合成功能受损的证据
17. 既往同种异体骨髓移植
18. 自基因样本采集之日起 120 天内进行非白细胞去除全血输注