Estudio de AZD6738, reparación de daños en el ADN/nuevo agente anticancerígeno, en combinación con paclitaxel, en cáncer refractario

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento plenamente informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Los pacientes deben tener > 19 años de edad.
3. Pacientes con cáncer refractario que no han respondido a la quimioterapia estándar.
4. Suministro de muestra de tumor (de una resección o biopsia): sin embargo, este criterio es opcional para este estudio (es decir, si no hay una muestra de biopsia disponible, no es un criterio de exclusión).
5. Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados. Especialmente, los pacientes deben ayunar (solo agua para beber) desde al menos 2 horas antes de tomar una dosis hasta al menos 1 hora después de la dosis para todas las dosis.
6. Estado funcional ECOG 0-1
7. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 3 meses a partir de la fecha de la primera dosis propuesta.
8. Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión mediante imágenes al inicio y en las visitas de seguimiento.

9. Prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio, confirmada antes del tratamiento.

   Los pacientes en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas (dos formas de métodos altamente confiables), no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar la dosificación. o Los pacientes deben tener evidencia de potencial no fértil al cumplir con uno de los siguientes criterios en la selección:

10. Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera durante la duración del estudio y:

    • durante una semana después de la última dosis del fármaco del estudio si la pareja sexual no está en edad fértil
    • durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio y en combinación con un método anticonceptivo altamente fiable para parejas sexuales en edad fértil
11. Los pacientes varones deben estar dispuestos a no donar esperma durante el estudio o hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Más de cuatro regímenes de quimioterapia previos (excluyendo la quimioterapia adyuvante) para el tratamiento del cáncer
2. Cualquier tratamiento previo con inhibidores de ATR (moléculas pequeñas)
3. Cualquier tratamiento previo con paclitaxel (se permite docetaxel si a criterio médico el tumor no es absolutamente refractario al taxano)
4. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≤5 años.
5. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral.
6. Tratamiento con cualquier producto en investigación durante los últimos 14 días antes de la inscripción (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados).
7. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia (excepto por razones paliativas), dentro de las 3 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados). El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.

8. - Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfinavir.

   - Recibir o haber recibido medicamentos concomitantes, suplementos herbales y/o alimentos que modulan significativamente la actividad de CYP3A4 o Pgp (períodos de lavado de dos semanas, pero tres semanas para la hierba de San Juan). Tenga en cuenta que estos incluyen antifúngicos azoles comunes, antibióticos macrólidos y otros medicamentos enumerados en el Apéndice I.

9. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad en curso (> CTCAE grado 1) causada por una terapia anterior contra el cáncer.
10. Obstrucción intestinal o sangrado gastrointestinal superior de grado 3 o grado 4 de CTCAE en las 4 semanas anteriores a la inscripción.
11. ECG en reposo con QTcF medible > 470 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
12. Pacientes con problemas cardíacos de la siguiente manera: hipertensión o hipotensión no controlada (PA ≥150/95 mmHg a pesar de la terapia médica, PA <100/60 mmHg o hipotensión ortostática caída de PA >20 mmHg) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <55% medida por ecocardiografía, Auricular fibrilación con una frecuencia ventricular >100 lpm en el ECG en reposo, insuficiencia cardíaca sintomática (grado II-IV de la NYHA), miocardiopatía previa o actual, enfermedad cardíaca valvular grave, angina no controlada (grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar del tratamiento médico), enfermedad aguda síndrome coronario en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
13. Pacientes mujeres que están amamantando o teniendo hijos
14. Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
15. Un diagnóstico de ataxia telangiectasia

16. Médula ósea inadecuada y alteración de la función hepática o renal demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

    • Hemoglobina < 9,0 g/dL (transfusión permitida)
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,5 x 109/L
    • Glóbulos blancos (WBC) ≤ 3 x 109/L
    • Recuento de plaquetas < 100 x 109/L (transfusión permitida)
    • Albúmina < 33g/L
    • Bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) > 2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser > 5 x LSN
    • Creatinina sérica > 1,5 x LSN institucional
    • Tasa de filtración glomerular (TFG) < 45 ml/min, evaluada mediante la metodología estándar en el centro de investigación (es decir, fórmulas cockcroft-Gault, MDRD o CKD-EPI, eliminación de EDTA o recolección de orina de 24 h)
    • Hematuria: +++ en microscopía o tira reactiva
    • INR ≥ 1,5 u otra evidencia de alteración de la función de síntesis hepática
17. Trasplante alogénico de médula ósea previo
18. Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de recolección de la muestra genética