Estudo de AZD6738, Reparador de Dano ao DNA/Novo Agente Anti-câncer, em Combinação com Paclitaxel, em Câncer Refratário

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento totalmente informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Os pacientes devem ter > 19 anos de idade.
3. Pacientes com câncer refratário que falharam no padrão de tratamento quimioterápico.
4. Fornecimento de amostra de tumor (de uma ressecção ou biópsia): no entanto, este critério é opcional para este estudo (ou seja, se nenhuma amostra de biópsia estiver disponível, não será um critério de exclusão).
5. Os pacientes estão dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados. Especialmente, os pacientes devem jejuar (somente água para beber) de pelo menos 2 horas antes de tomar uma dose até pelo menos 1 hora após a dose para todas as doses.
6. Status de desempenho ECOG 0-1
7. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 3 meses a partir da data proposta para a primeira dose.
8. Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão por imagem na linha de base e visitas de acompanhamento.

9. Teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias após o tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento.

   Pacientes com potencial para engravidar devem usar medidas contraceptivas adequadas (duas formas de métodos altamente confiáveis) não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem. As pacientes devem ter evidência de não potencial para engravidar ao preencher um dos seguintes critérios na triagem:

10. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira durante o estudo e:

    • por uma semana após a última dose do medicamento do estudo, se o parceiro sexual não tiver potencial para engravidar
    • por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo e em combinação com um método contraceptivo altamente confiável para parceiros sexuais com potencial para engravidar
11. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a não doar esperma durante o estudo ou até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Mais de quatro esquemas de quimioterapia anteriores (excluindo quimioterapia adjuvante) para tratamento de câncer
2. Qualquer tratamento anterior com inibidores de ATR (pequenas moléculas)
3. Qualquer tratamento anterior com paclitaxel (docetaxel é permitido se, a critério do médico, o tumor não for absolutamente refratário ao taxano)
4. Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≤ 5 anos.
5. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral.
6. Tratamento com qualquer produto experimental durante os últimos 14 dias antes da inscrição (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados).
7. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica, radioterapia (exceto por motivos paliativos), dentro de 3 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados). O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento.

8. - Utilização concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 conhecidos, tais como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir.

   - Receber ou ter recebido medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou alimentos que modulam significativamente a atividade do CYP3A4 ou Pgp (períodos de lavagem de duas semanas, mas três semanas para Erva de São João). Observe que isso inclui antifúngicos azólicos comuns, antibióticos macrólidos e outros medicamentos listados no Apêndice I.

9. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades contínuas (> CTCAE grau 1) causadas por terapia de câncer anterior.
10. Obstrução intestinal ou sangramento gastrointestinal superior grau 3 ou grau CTCAE 4 semanas antes da inscrição.
11. ECG de repouso com QTcF mensurável > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
12. Pacientes com problemas cardíacos como segue: hipertensão ou hipotensão não controlada (PA ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica, PA <100/60 mmHg ou queda de hipotensão ortostática em PA >20 mmHg) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <55% medida por ecocardiografia, Atrial fibrilação com frequência ventricular >100 bpm no ECG em repouso, insuficiência cardíaca sintomática (grau II-IV da NYHA), cardiomiopatia prévia ou atual, doença cardíaca valvular grave, angina não controlada (Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia médica), aguda síndrome coronariana dentro de 6 meses antes do início do tratamento
13. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando ou grávidas
14. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
15. Diagnóstico de ataxia telangiectasia

16. Medula óssea inadequada e função hepática ou renal prejudicada, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

    • Hemoglobina < 9,0 g/dL (transfusão permitida)
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5 x 109/L
    • Glóbulos brancos (WBC) ≤ 3 x 109/L
    • Contagem de plaquetas < 100 x 109/L (transfusão permitida)
    • Albumina < 33g/L
    • Bilirrubina total < 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) > 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser > 5x LSN
    • Creatinina sérica > 1,5 x LSN institucional
    • Taxa de filtração glomerular (GFR) < 45 mL/min, avaliada usando a metodologia padrão no centro de investigação (ou seja, fórmulas de cockcroft-Gault, MDRD ou CKD-EPI, depuração de EDTA ou coleta de urina de 24 horas)
    • Hematúria: +++ na microscopia ou vareta
    • INR ≥ 1,5 ou outra evidência de função de síntese hepática prejudicada
17. Transplante de medula óssea alogênico anterior
18. Transfusão de sangue total sem depleção leucocitária até 120 dias após a data da coleta da amostra genética