Undersøgelse af AZD6738, DNA-skadereparation/nyt anti-cancermiddel, i kombination med paclitaxel, i refraktær cancer

Inklusionskriterier:

1. Levering af fuldt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Patienter skal være > 19 år.
3. Refraktære cancerpatienter, der ikke har opfyldt standard kemoterapi.
4. Udlevering af tumorprøve (fra enten en resektion eller biopsi): Dette kriterium er dog valgfrit for denne undersøgelse (dvs. hvis ingen biopsiprøve er tilgængelig, ikke et eksklusionskriterie).
5. Patienter er villige og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser. Specielt skal patienter faste (kun vand til at drikke) fra mindst 2 timer før indtagelse af en dosis til mindst 1 time efter dosis for alle doser.
6. ECOG ydeevne status 0-1
7. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 3 måneder fra den foreslåede første dosisdato.
8. Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved billeddannelse ved baseline og opfølgende besøg.

9. Negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling, bekræftet før behandling.

   Patienter i den fødedygtige alder bør bruge passende præventionsforanstaltninger (to former for meget pålidelige metoder) bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering. eller Patienter skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

10. Mandlige patienter skal være villige til at bruge barriereprævention i hele undersøgelsens varighed og:

    • i en uge efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis den seksuelle partner ikke er i den fødedygtige alder
    • i 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og i kombination med en yderst pålidelig præventionsmetode til seksuelle partnere i den fødedygtige alder
11. Mandlige patienter skal være villige til ikke at donere sæd i hele undersøgelsens varighed eller op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Mere end fire tidligere kemoterapiregimer (ekskl. adjuverende kemoterapi) til kræftbehandling
2. Enhver tidligere behandling med ATR-hæmmere (små molekyler)
3. Enhver tidligere behandling med paclitaxel (docetaxel er tilladt, hvis svulsten efter lægens skøn ikke er absolut refraktær overfor taxan)
4. Patienter med anden primær cancer, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≤5 år.
5. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin.
6. Behandling med et hvilket som helst forsøgsprodukt inden for de sidste 14 dage før tilmeldingen (eller en længere periode afhængigt af de definerede egenskaber ved de anvendte midler).
7. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi, strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), inden for 3 uger fra den sidste dosis før undersøgelsesbehandlingen (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler). Patienten kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater eller denosumab til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling.

8. - Samtidig brug af kendte potente CYP3A4-hæmmere såsom ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin og nelfinavir.

   - At modtage eller have modtaget samtidig medicin, naturlægemidler og/eller fødevarer, der signifikant modulerer CYP3A4- eller Pgp-aktivitet (udvaskningsperioder på to uger, men tre uger for perikon). Bemærk, at disse omfatter almindelige azol-svampemidler, makrolidantibiotika og andre lægemidler, der er anført i bilag I.

9. Med undtagelse af alopeci, enhver igangværende toksicitet (>CTCAE grad 1) forårsaget af tidligere cancerbehandling.
10. Intestinal obstruktion eller CTCAE grad 3 eller grad 4 øvre GI blødning inden for 4 uger før tilmeldingen.
11. Hvile-EKG med målbar QTcF > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
12. Patienter med hjerteproblem som følger: ukontrolleret hypertension eller hypotension (BP ≥150/95 mmHg trods medicinsk behandling, BP <100/60 mmHg eller ortostatisk hypotension fald i BP >20 mmHg) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion <55% målt ved ekkokardiografi, kl. fibrillation med en ventrikulær frekvens >100 bpm på EKG i hvile, Symptomatisk hjertesvigt (NYHA grad II-IV), Tidligere eller nuværende kardiomyopati, Alvorlig hjerteklapsygdom, Ukontrolleret angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling), Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart
13. Kvindelige patienter, der ammer eller føder
14. Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktiv infektion, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV)
15. En diagnose af ataxia telangiectasia

16. Utilstrækkelig knoglemarv og nedsat lever- eller nyrefunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

    • Hæmoglobin < 9,0 g/dL (transfusion tilladt)
    • Absolut neutrofiltal (ANC) <1,5 x 109/L
    • Hvide blodlegemer (WBC) ≤ 3 x 109/L
    • Blodpladeantal < 100 x 109/L (transfusion tilladt)
    • Albumin < 33g/L
    • Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) > 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være > 5x ULN
    • Serumkreatinin > 1,5 x institutionel ULN
    • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 45 ml/min, som vurderet ved hjælp af standardmetoden på undersøgelsescentret (dvs. cockcroft-Gault, MDRD eller CKD-EPI formler, EDTA clearance eller 24 timers urinopsamling)
    • Hæmaturi: +++ på mikroskopi eller målepind
    • INR ≥ 1,5 eller andre tegn på nedsat leversyntesefunktion
17. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation
18. Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter datoen for den genetiske prøveindsamling