Tutkimus AZD6738:sta, DNA-vaurioiden korjaamisesta / uudesta syövän vastaisesta aineesta, yhdessä paklitakselin kanssa, tulenkestävässä syövässä
Vaihe I, avoin tutkimus AZD6738:sta, DNA-vaurion korjaus/uusi syövän vastainen aine, yhdessä paklitakselin kanssa, tulenkestävässä syövässä
Tämä tutkimus on yhden keskuksen avoimen vaiheen I tutkimus AZD6738:sta, DNA-vaurion korjaamisesta/uudesta syöpälääkkeestä, yhdessä paklitakselin kanssa metastaattisilla syöpäpotilailla, joille tavanomainen kemoterapia on epäonnistunut.
AZD6738 on oraalisesti annosteltu selektiivinen ja voimakas Ataxia Telangiectasia ja Rad3 Related (ATR) -kinaasin estäjä, jolla on hyvä selektiivisyys muita Pi3-kinaasiperheen jäseniä vastaan.
ATR on seriini/treoniiniproteiinikinaasi ja fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasiin liittyvän kinaasiperheen (PIKK) jäsen. Normaalin replikaation aikana ATR rekrytoidaan pysähtyneisiin replikointihaarukoihin, jotka voivat edetä kaksoisnauhakatkoiksi, jos niitä ei korjata. ATR rekrytoidaan myös yksijuosteiseen DNA:han, joka on päällystetty replikaatioproteiini A:lla (RPA) yksijuosteisen DNA-vaurion tai kaksijuosteisten katkeamien resektion jälkeen. ATR:n rekrytoituminen ja aktivoituminen johtaa solusyklin pysähtymiseen S-vaiheessa DNA:n korjautuessa ja pysähtyneen replikaation haaroittuessa, tai tuman fragmentoitumiseen ja ohjelmoituun solukuolemaan (apoptoosiin).
Klinikalla ATR-inhibiittoreiden odotetaan aiheuttavan kasvun estoa kasvainsoluissa riippuen ATR:stä DNA:n korjaukselle, esim. ATM-puutteiset kasvaimet. Monoterapiavaikutuksen lisäksi ATR-estäjien ennustetaan myös tehostavan sytotoksisten DNA:ta vaurioittavien aineiden ja sädehoidon aktiivisuutta (estämällä ATR-riippuvaisia DNA-korjausprosesseja), kun niitä käytetään yhdessä. Vaikka kasvainten vastainen aktiivisuus voidaan parantaa merkittävästi, AZD6738:a koskevat tiedot viittaavat mahdolliseen tarpeeseen pienentää ATR-estäjän annosta ja intensiteettiä (suhteessa monoterapiaannokseen) ja ottaa käyttöön annostelukatkoja normaalin kudosten palautumisen mahdollistamiseksi, kun sitä käytetään yhdessä systeemisen DNA:ta vahingoittavan kanssa. kemoterapia-aineita siedettävien terapeuttisten marginaalien säilyttämiseksi.
AZD6738:n vaikutusmekanismi viittaa mahdollisuuteen yhdistää se useisiin syövän vastaisiin hoitoihin, mikä johtaa joko synergistiseen tai additiiviseen aktiivisuuteen. Tässä tutkimuksessa arvioidaan AZD6738:n turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja kasvainten vastaista aktiivisuutta kasvavilla annoksilla yhdessä paklitakselin kanssa yhtenä tavanomaisista pelastushoito-ohjelmista potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpä.
Tutkimus koostuu kahdesta osasta, joissa kussakin arvioidaan tietyn yhdistelmäaineen, paklitakselin, turvallisuutta ja siedettävyyttä erilaisilla lääkeohjelmilla. AZD6738:n oraalista formulaatiota käytetään.
OSA A on yhdessä paklitakselin kanssa; aloitusannosta 40 mg AZD6738 OD nostetaan, jotta saavutetaan suurin siedetty annos potilailla, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia, kuten annosta rajoittavan toksisuuden määrittelee. OSA B on riippumaton rinnakkainen PK-laajennuskohortti, jossa on sykli 0 AZD6738 monoterapiassa D1, D8-D21, jota seuraa yhdistelmähoito viikoittaisella paklitakselin kanssa syklistä 1 alkaen. Tutkijat tekevät muutoksia rekrytoidakseen vähimmäis- tai enimmäismäärän potilaita muista AZD6738:aa käyttävistä tutkimuksista saatujen tietojen mukaan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Korea
-
Seoul, Korea, Korean tasavalta, 135-720
- Samsung Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Täysin tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia toimenpiteitä.
- Potilaiden tulee olla yli 19-vuotiaita.
- Refractory syöpäpotilaat, jotka eivät ole onnistuneet standardin hoitoon kemoterapiaa.
- Kasvainnäytteen toimittaminen (joko resektiosta tai biopsiasta): tämä kriteeri on kuitenkin valinnainen tässä tutkimuksessa (eli jos biopsianäytettä ei ole saatavilla, se ei ole poissulkemiskriteeri).
- Potilaat ovat halukkaita ja pystyvät noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset. Erityisesti potilaiden on paastottava (ainoastaan vettä juotavaksi) vähintään 2 tuntia ennen annoksen ottamista vähintään 1 tuntiin annoksen jälkeen kaikkien annosten osalta.
- ECOG-suorituskykytila 0-1
- Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 3 kuukautta ehdotetusta ensimmäisestä annoksesta.
- Ainakin yksi mitattavissa oleva leesio, joka voidaan arvioida tarkasti kuvantamalla lähtötilanteessa ja seurantakäynneillä.
Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän sisällä tutkimushoidosta, vahvistettu ennen hoitoa.
Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden tulee käyttää asianmukaisia ehkäisymenetelmiä (kaksi erittäin luotettavaa menetelmää), eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista. Potilailla on oltava näyttöä siitä, että he eivät voi tulla raskaaksi, ja heidän on täytettävä seulonnassa jokin seuraavista kriteereistä:
Miespotilaiden on oltava valmiita käyttämään esteehkäisyä tutkimuksen ajan ja:
- viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, jos seksikumppani ei ole hedelmällisessä iässä
- 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ja yhdessä erittäin luotettavan ehkäisymenetelmän kanssa hedelmällisessä iässä olevien seksikumppaneiden kanssa
- Miespotilaiden on oltava valmiita olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana tai enintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
Poissulkemiskriteerit:
- Yli neljä aikaisempaa kemoterapia-ohjelmaa (paitsi adjuvanttikemoterapia) syövän hoitoon
- Mikä tahansa aikaisempi hoito ATR-estäjillä (pienillä molekyyleillä)
- Mikä tahansa aikaisempi paklitakselihoito (doketakseli on sallittu, jos kasvain ei ole lääkärin harkinnan mukaan täysin vastustuskykyinen taksaanille)
- Potilaat, joilla on toinen primaarinen syöpä, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan in situ syöpä tai muut kiinteät kasvaimet, joita on hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≤5 vuoteen.
- Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä.
- Hoito millä tahansa tutkimusvalmisteella viimeisten 14 päivän aikana ennen ilmoittautumista (tai pidemmän ajan riippuen käytettyjen aineiden määritellyistä ominaisuuksista).
- Potilaat, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi lievittävistä syistä) 3 viikon kuluessa viimeisestä tutkimushoitoa edeltävästä annoksesta (tai pidemmän ajan riippuen käytettyjen aineiden määritellyistä ominaisuuksista). Potilas voi saada vakaan annoksen bisfosfonaatteja tai denosumabia luumetastaaseihin ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa.
- Tunnettujen voimakkaiden CYP3A4-estäjien, kuten ketokonatsolin, itrakonatsolin, ritonaviirin, indinaviirin, sakinaviirin, telitromysiinin, klaritromysiinin ja nelfinaviirin, samanaikainen käyttö.
- Samanaikaisten lääkkeiden, yrttilisäravinteiden ja/tai elintarvikkeiden saaminen tai saaminen, jotka muuttavat merkittävästi CYP3A4- tai Pgp-aktiivisuutta (kahden viikon pesujaksot, mäkikuisman osalta kolme viikkoa). Huomaa, että näihin kuuluvat tavalliset atsoli-sienilääkkeet, makrolidiantibiootit ja muut liitteessä I luetellut lääkkeet.
- Alopeciaa lukuun ottamatta kaikki jatkuvat toksisuudet (>CTCAE-aste 1), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta.
- Suolistotukos tai CTCAE-asteen 3 tai 4 ylemmän maha-suolikanavan verenvuoto 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
- Lepo-EKG mitattavissa olevalla QTcF:llä > 470 ms kahdessa tai useammassa ajankohdassa 24 tunnin aikana tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
- Potilaat, joilla on sydänongelmia seuraavasti: hallitsematon hypertensio tai hypotensio (BP ≥150/95 mmHg lääkehoidosta huolimatta, verenpaine <100/60 mmHg tai ortostaattinen hypotensio laskee verenpaineessa >20 mmHg) Vasemman kammion ejektiofraktio <55 % mitattuna kaikukardiografialla fibrillaatio, jonka kammiotaajuus on >100 lyöntiä/min EKG:ssä levossa, Oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-aste II-IV), Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia, Vaikea läppäsairaus, Hallitsematon angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society aste II-IV lääkehoidosta huolimatta), Akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
- Naispotilaat, jotka imettävät tai raskaana
- Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, aktiivisesta infektiosta, aktiivisesta verenvuotodiateesista tai munuaisensiirrosta, mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV)
- Diagnoosi ataksia telangiectasia
Puutteellinen luuydin ja maksan tai munuaisten vajaatoiminta, mikä on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:
- Hemoglobiini < 9,0 g/dl (siirto sallittu)
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1,5 x 109/l
- Valkosolut (WBC) ≤ 3 x 109/l
- Verihiutaleiden määrä < 100 x 109/l (siirto sallittu)
- Albumiini < 33g/l
- Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) > 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava > 5 x ULN
- Seerumin kreatiniini > 1,5 x laitoksen ULN
- Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) < 45 ml/min, mitattuna käyttämällä standardimenetelmää tutkimuskeskuksessa (ts. Cockcroft-Gault-, MDRD- tai CKD-EPI-kaavat, EDTA-puhdistuma tai 24 tunnin virtsankeräys)
- Hematuria: +++ mikroskoopilla tai mittatikulla
- INR ≥ 1,5 tai muita todisteita maksan synteesitoiminnan heikkenemisestä
- Edellinen allogeeninen luuytimensiirto
- Kokoverensiirto, jossa ei ole leukosyyttejä, 120 päivän sisällä geneettisen näytteenottopäivästä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: AZD6738 + paklitakseli
OSA A on yhdessä paklitakselin kanssa; aloitusannosta 40 mg AZD6738 OD nostetaan, jotta saavutetaan suurin siedetty annos potilailla, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia, kuten annosta rajoittavan toksisuuden määrittelee.
OSA B on riippumaton rinnakkainen PK-laajennuskohortti, jossa on sykli 0 AZD6738 monoterapiassa D1, D8-D21, jota seuraa yhdistelmähoito viikoittaisella paklitakselin kanssa syklistä 1 alkaen.
|
Aloitusannosta 40 mg AZD6738 OD nostetaan, jotta saavutetaan suurin siedetty annos potilailla, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia, jotka määritellään annosta rajoittavan toksisuuden perusteella.
Paclitaxel 80 mg/m2 päivinä 1, 8 ja 15 joka 4. viikko
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Osallistujien määrä, joilla on poikkeavia laboratorioarvoja ja/tai haittavaikutuksia AZD6738:n turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi.
Aikaikkuna: Lähtötilanteesta 28 päivään tutkimushoidon lopettamisen jälkeen, arvioituna 12 kuukauteen asti
|
Lähtötilanteesta 28 päivään tutkimushoidon lopettamisen jälkeen, arvioituna 12 kuukauteen asti
|
|
Niiden osallistujien lukumäärä, joilla on hoitoon liittyviä haittatapahtumia, arvioituna CTCAE v4.0:lla AZD6738:n suurimman siedettävän annoksen (MTD) määrittämiseksi.
Aikaikkuna: Jopa 6 kuukautta
|
Jopa 6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Objektiivinen vastausprosentti
Aikaikkuna: odotettu keskiarvo 1 vuosi
|
odotettu keskiarvo 1 vuosi
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: odotettu keskiarvo 1 vuosi
|
odotettu keskiarvo 1 vuosi
|
|
etenemisvapaa eloonjääminen (PFS)
Aikaikkuna: odotettu keskiarvo 1 vuosi
|
odotettu keskiarvo 1 vuosi
|
|
Plasman pitoisuus-aikakäyrän (AUC) alla oleva pinta-ala kerta- ja toistuvan annoksen jälkeen
Aikaikkuna: Päivä 0 ja päivä 1
|
Päivä 0 ja päivä 1
|
|
Plasman huippupitoisuus (Cmax)
Aikaikkuna: Päivä 0 ja päivä 1
|
Päivä 0 ja päivä 1
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2015-10-038
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .