Studie av AZD6738, DNA-skadereparasjon/novel anti-kreftmiddel, i kombinasjon med paklitaksel, i refraktær kreft

Inklusjonskriterier:

1. Utlevering av fullt informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Pasienter må være > 19 år.
3. Refraktære kreftpasienter som har mislyktes i standardbehandling med kjemoterapi.
4. Utlevering av tumorprøve (fra enten en reseksjon eller biopsi): Dette kriteriet er imidlertid valgfritt for denne studien (dvs. hvis ingen biopsiprøve er tilgjengelig, ikke et eksklusjonskriterie).
5. Pasienter er villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser. Spesielt må pasienter faste (bare vann til å drikke) fra minst 2 timer før de tar en dose til minst 1 time etter dose for alle doser.
6. ECOG ytelsesstatus 0-1
7. Pasienter må ha en forventet levealder ≥ 3 måneder fra foreslått første dosedato.
8. Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved bildediagnostikk ved baseline og oppfølgingsbesøk.

9. Negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling, bekreftet før behandling.

   Pasienter i fertil alder bør bruke adekvate prevensjonstiltak (to former for svært pålitelige metoder) bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering. eller Pasienter må ha bevis for ikke-fertil fødeevne ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

10. Mannlige pasienter må være villige til å bruke barriereprevensjon under studiens varighet og:

    • i én uke etter siste dose av studiemedikamentet dersom seksuell partner ikke er i fertil alder
    • i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet og i kombinasjon med en svært pålitelig prevensjonsmetode for seksuelle partnere i fertil alder
11. Mannlige pasienter må være villige til ikke å donere sæd i løpet av studien eller opptil 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

1. Mer enn fire tidligere kjemoterapiregimer (unntatt adjuvant kjemoterapi) for kreftbehandling
2. Eventuell tidligere behandling med ATR-hemmere (små molekyler)
3. Enhver tidligere behandling med paklitaksel (docetaxel er tillatt hvis svulsten etter legens skjønn ikke er absolutt refraktær overfor taxan)
4. Pasienter med andre primærkreft, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≤5 år.
5. Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin.
6. Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 14 dagene før registreringen (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes).
7. Pasienter som får systemisk kjemoterapi, strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), innen 3 uker fra siste dose før studiebehandlingen (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes). Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling.

8. - Samtidig bruk av kjente potente CYP3A4-hemmere som ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, sakinavir, telitromycin, klaritromycin og nelfinavir.

   - Mottak av, eller har mottatt, samtidig medisiner, urtetilskudd og/eller matvarer som signifikant modulerer CYP3A4- eller Pgp-aktivitet (utvaskingsperioder på to uker, men tre uker for johannesurt). Merk at disse inkluderer vanlige azol-antifungale midler, makrolidantibiotika og andre medisiner oppført i vedlegg I.

9. Med unntak av alopecia, enhver pågående toksisitet (>CTCAE grad 1) forårsaket av tidligere kreftbehandling.
10. Intestinal obstruksjon eller CTCAE grad 3 eller grad 4 øvre GI blødning innen 4 uker før innmeldingen.
11. Hvile-EKG med målbar QTcF > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
12. Pasienter med hjerteproblem som følger: ukontrollert hypertensjon eller hypotensjon (BP ≥150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling, BP <100/60 mmHg eller ortostatisk hypotensjonfall i BP >20 mmHg) Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon <55 % målt ved ekkokardiografi, ved fibrillering med ventrikkelfrekvens >100 slag/min på EKG i hvile, Symptomatisk hjertesvikt (NYHA grad II-IV), Tidligere eller nåværende kardiomyopati, Alvorlig hjerteklaffsykdom, Ukontrollert angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling), Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart
13. Kvinnelige pasienter som ammer eller føder
14. Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, aktiv infeksjon, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon, inkludert enhver pasient som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV)
15. En diagnose av ataksi telangiectasia

16. Utilstrekkelig benmarg og nedsatt lever- eller nyrefunksjon som vist ved en av følgende laboratorieverdier:

    • Hemoglobin < 9,0 g/dL (transfusjon tillatt)
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1,5 x 109/L
    • Hvite blodlegemer (WBC) ≤ 3 x 109/L
    • Blodplateantall < 100 x 109/L (transfusjon tillatt)
    • Albumin < 33g/L
    • Total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) > 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være > 5x ULN
    • Serumkreatinin > 1,5 x institusjonell ULN
    • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) < 45 ml/min, vurdert ved bruk av standardmetodikken ved undersøkelsessenteret (dvs. cockcroft-Gault, MDRD eller CKD-EPI-formler, EDTA-klaring eller 24 timers urinsamling)
    • Hematuri: +++ på mikroskopi eller peilepinne
    • INR ≥ 1,5 eller andre tegn på nedsatt leversyntesefunksjon
17. Tidligere allogen benmargstransplantasjon
18. Ikke-leukocyttfattig fullblodtransfusjon innen 120 dager etter datoen for den genetiske prøven