Studie av AZD6738, reparation av DNA-skada/Nytt anticancermedel, i kombination med paklitaxel, vid refraktär cancer

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av fullt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.
2. Patienterna måste vara > 19 år gamla.
3. Refraktära cancerpatienter som har misslyckats med standardbehandling med kemoterapi.
4. Tillhandahållande av tumörprov (från antingen en resektion eller biopsi): detta kriterium är dock valfritt för denna studie (dvs. om inget biopsiprov är tillgängligt, inte ett uteslutningskriterie).
5. Patienter är villiga och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar. Speciellt måste patienter fasta (endast vatten att dricka) från minst 2 timmar före intag av en dos till minst 1 timme efter dosering för alla doser.
6. ECOG prestandastatus 0-1
7. Patienterna måste ha en förväntad livslängd ≥ 3 månader från föreslaget första dosdatum.
8. Minst en mätbar lesion som kan bedömas exakt genom bildtagning vid baslinjen och uppföljningsbesök.

9. Negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen, bekräftat före behandling.

   Patienter i fertil ålder bör använda adekvata preventivmedel (två former av mycket tillförlitliga metoder) bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas. eller Patienter måste ha bevis för icke-fertil ålder genom att uppfylla ett av följande kriterier vid screening:

10. Manliga patienter måste vara villiga att använda barriärpreventivmedel under hela studien och:

    • under en vecka efter den sista dosen av studieläkemedlet om sexpartnern inte är i fertil ålder
    • i 6 månader efter sista dosen av studieläkemedlet och i kombination med en mycket tillförlitlig preventivmetod för sexuella partners i fertil ålder
11. Manliga patienter måste vara villiga att inte donera spermier under hela studien eller upp till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

1. Mer än fyra tidigare kemoterapiregimer (exklusive adjuvant kemoterapi) för cancerbehandling
2. All tidigare behandling med ATR-hämmare (små molekyler)
3. All tidigare behandling med paklitaxel (docetaxel är tillåten om tumören enligt läkares bedömning inte är absolut refraktär mot taxan)
4. Patienter med andra primär cancer, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, botande behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen eller andra solida tumörer som behandlats botande utan tecken på sjukdom under ≤5 år.
5. Patienter som inte kan svälja oralt administrerat läkemedel.
6. Behandling med valfri prövningsprodukt under de sista 14 dagarna före inskrivningen (eller en längre period beroende på de definierade egenskaperna hos de medel som används).
7. Patienter som får någon systemisk kemoterapi, strålbehandling (förutom av palliativa skäl), inom 3 veckor från den sista dosen före studiebehandlingen (eller en längre period beroende på de definierade egenskaperna hos de medel som används). Patienten kan få en stabil dos av bisfosfonater eller denosumab för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling.

8. - Samtidig användning av kända potenta CYP3A4-hämmare såsom ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromycin, klaritromycin och nelfinavir.

   - Att samtidigt få, eller ha fått, mediciner, växtbaserade kosttillskott och/eller livsmedel som signifikant modulerar CYP3A4- eller Pgp-aktivitet (uttvättningsperioder på två veckor, men tre veckor för johannesört). Observera att dessa inkluderar vanliga azol-antimykotika, makrolidantibiotika och andra mediciner som anges i bilaga I.

9. Med undantag för alopeci, eventuella pågående toxiciteter (>CTCAE grad 1) orsakade av tidigare cancerbehandling.
10. Tarmobstruktion eller CTCAE grad 3 eller grad 4 övre GI-blödning inom 4 veckor före inskrivningen.
11. Vilo-EKG med mätbar QTcF > 470 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
12. Patienter med hjärtproblem enligt följande: okontrollerad hypertoni eller hypotoni (BP ≥150/95 mmHg trots medicinsk behandling, BP <100/60 mmHg eller ortostatisk hypotension fall i BP >20 mmHg) Vänster kammare ejektionsfraktion <55% mätt med ekokardiografi, vid flimmer med en ventrikulär frekvens >100 slag/min på EKG i vila, Symtomatisk hjärtsvikt (NYHA grad II-IV), Tidigare eller aktuell kardiomyopati, Allvarlig hjärtklaffsjukdom, Okontrollerad angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinsk behandling), Akut koronarsyndrom inom 6 månader innan behandlingen påbörjas
13. Kvinnliga patienter som ammar eller har barn
14. Alla tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, aktiv infektion, aktiv blödningsdiates eller njurtransplantation, inklusive alla patienter som är kända för att ha hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV)
15. En diagnos av ataxi telangiectasia

16. Otillräcklig benmärg och nedsatt lever- eller njurfunktion som visas av något av följande laboratorievärden:

    • Hemoglobin < 9,0 g/dL (transfusion tillåten)
    • Absolut neutrofilantal (ANC) <1,5 x 109/L
    • Vita blodkroppar (WBC) ≤ 3 x 109/L
    • Trombocytantal < 100 x 109/L (transfusion tillåten)
    • Albumin < 33g/L
    • Totalt bilirubin < 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
    • ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) > 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser finns i vilket fall det måste vara > 5x ULN
    • Serumkreatinin > 1,5 x institutionell ULN
    • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) < 45 ml/min, bedömd med standardmetoden vid undersökningscentret (dvs. cockcroft-Gault, MDRD eller CKD-EPI formler, EDTA clearance eller 24 timmars urinuppsamling)
    • Hematuri: +++ på mikroskopi eller oljesticka
    • INR ≥ 1,5 eller andra tecken på nedsatt leversyntesfunktion
17. Tidigare allogen benmärgstransplantation
18. Icke-leukocytutarmad helblodstransfusion inom 120 dagar efter datumet för den genetiska provtagningen