Studie AZD6738, oprava poškození DNA/nové protirakovinné činidlo, v kombinaci s paklitaxelem, u refrakterní rakoviny

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí plně informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Pacienti musí být starší 19 let.
3. Refrakterní pacienti s rakovinou, u kterých selhala standardní chemoterapie.
4. Poskytnutí vzorku nádoru (buď z resekce nebo biopsie): toto kritérium je však pro tuto studii volitelné (tj. pokud není k dispozici žádný vzorek biopsie, není to vylučovací kritérium).
5. Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření. Zejména pacienti musí hladovět (pouze voda k pití) od alespoň 2 hodin před užitím dávky do alespoň 1 hodiny po podání všech dávek.
6. Stav výkonu ECOG 0-1
7. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce od navrhovaného data první dávky.
8. Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze přesně posoudit zobrazením na začátku a následnými návštěvami.

9. Negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby, potvrzený před léčbou.

   Pacientky ve fertilním věku by měly používat adekvátní antikoncepční opatření (dvě formy vysoce spolehlivých metod), neměly by kojit a před zahájením podávání musí mít negativní těhotenský test. Pacienti musí mít důkaz, že nemohou otěhotnět tím, že při screeningu splňují jedno z následujících kritérií:

10. Muži musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci po dobu trvání studie a:

    • po dobu jednoho týdne po poslední dávce studovaného léku, pokud sexuální partner není v plodném věku
    • po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku a v kombinaci s vysoce spolehlivou antikoncepční metodou pro sexuální partnery ve fertilním věku
11. Mužští pacienti musí být ochotni nedarovat spermie po dobu trvání studie nebo až 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Více než čtyři předchozí režimy chemoterapie (kromě adjuvantní chemoterapie) pro léčbu rakoviny
2. Jakákoli předchozí léčba inhibitory ATR (malé molekuly)
3. Jakákoli předchozí léčba paklitaxelem (docetaxel je povolen, pokud podle uvážení lékaře není nádor absolutně odolný vůči taxanu)
4. Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≤ 5 let.
5. Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky.
6. Léčba jakýmkoliv hodnoceným přípravkem během posledních 14 dnů před zařazením do studie (nebo delší období v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek).
7. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů od poslední dávky před léčbou ve studii (nebo delší dobu v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek). Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.

8. - Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A4, jako je ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, klarithromycin a nelfinavir.

   - Přijímáte nebo jste dostávali souběžně léky, bylinné doplňky a/nebo potraviny, které významně modulují aktivitu CYP3A4 nebo Pgp (vymývací období dva týdny, ale tři týdny u třezalky tečkované). Všimněte si, že mezi ně patří běžná azolová antimykotika, makrolidová antibiotika a další léky uvedené v příloze I.

9. S výjimkou alopecie, jakékoli pokračující toxicity (> CTCAE stupeň 1) způsobené předchozí léčbou rakoviny.
10. Střevní obstrukce nebo krvácení do horního GI traktu 3. nebo 4. stupně podle CTCAE do 4 týdnů před zařazením.
11. Klidové EKG s měřitelným QTcF > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
12. Pacienti s následujícími srdečními problémy: nekontrolovaná hypertenze nebo hypotenze (TK ≥150/95 mmHg navzdory medikamentózní léčbě, TK <100/60 mmHg nebo ortostatická hypotenze pokles TK >20 mmHg) Ejekční frakce levé komory <55 % měřeno echokardiograficky, síň fibrilace s komorovou frekvencí >100 tepů za minutu na EKG v klidu, symptomatické srdeční selhání (NYHA stupeň II-IV), předchozí nebo současná kardiomyopatie, těžké chlopenní onemocnění srdce, nekontrolovaná angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society stupeň II-IV navzdory lékařské terapii), akutní koronárního syndromu během 6 měsíců před zahájením léčby
13. Pacientky, které kojí nebo rodí dítě
14. Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce, aktivní krvácivé diatézy nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV)
15. Diagnóza ataxie telangiektázie

16. Nedostatečná kostní dřeň a zhoršená funkce jater nebo ledvin, jak je prokázáno některou z následujících laboratorních hodnot:

    • Hemoglobin < 9,0 g/dl (transfuze povolena)
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5 x 109/l
    • Bílé krvinky (WBC) ≤ 3 x 109/l
    • Počet krevních destiček < 100 x 109/l (transfuze povolena)
    • Albumin < 33 g/l
    • Celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) > 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být > 5 x ULN
    • Sérový kreatinin > 1,5 x ústavní ULN
    • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) < 45 ml/min, jak byla hodnocena pomocí standardní metodologie ve vyšetřovacím centru (tj. cockcroft-Gault, MDRD nebo CKD-EPI formule, clearance EDTA nebo 24hodinový sběr moči)
    • Hematurie: +++ pod mikroskopem nebo měrkou
    • INR ≥ 1,5 nebo jiné známky poruchy funkce jaterní syntézy
17. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně
18. Transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od data odběru genetického vzorku