Studio di AZD6738, riparazione del danno al DNA/nuovo agente anticancro, in combinazione con paclitaxel, nel cancro refrattario

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso pienamente informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. I pazienti devono avere > 19 anni di età.
3. Pazienti oncologici refrattari che non hanno superato la chemioterapia standard di cura.
4. Fornitura del campione tumorale (da una resezione o da una biopsia): tuttavia questo criterio è facoltativo per questo studio (vale a dire se non è disponibile un campione bioptico, non un criterio di esclusione).
5. I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati. In particolare, i pazienti devono digiunare (solo acqua da bere) da almeno 2 ore prima di assumere una dose ad almeno 1 ora dopo la somministrazione per tutte le dosi.
6. Stato delle prestazioni ECOG 0-1
7. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi dalla data proposta per la prima dose.
8. Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata mediante imaging al basale e visite successive.

9. Test di gravidanza su urina o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento.

   Le pazienti in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive (due forme di metodi altamente affidabili) non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione.o I pazienti devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

10. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera per la durata dello studio e:

    • per una settimana dopo l'ultima dose del farmaco in studio se il partner sessuale non è in età fertile
    • per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio e in combinazione con un metodo contraccettivo altamente affidabile per i partner sessuali in età fertile
11. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a non donare lo sperma per la durata dello studio o fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Più di quattro precedenti regimi chemioterapici (esclusa la chemioterapia adiuvante) per il trattamento del cancro
2. Qualsiasi precedente trattamento con inibitori ATR (piccole molecole)
3. Qualsiasi precedente trattamento con paclitaxel (docetaxel è consentito se a discrezione del medico, il tumore non è assolutamente refrattario al taxano)
4. Pazienti con secondo tumore primario, eccetto: tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≤5 anni.
5. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale.
6. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale negli ultimi 14 giorni prima dell'arruolamento (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati).
7. - Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per motivi palliativi), entro 3 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati). Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento.

8. - Uso concomitante di noti potenti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir.

   - Ricevere o aver ricevuto in concomitanza farmaci, integratori a base di erbe e/o alimenti che modulano in modo significativo l'attività del CYP3A4 o della Pgp (periodi di wash out di due settimane, ma tre settimane per l'erba di San Giovanni). Si noti che questi includono comuni antimicotici azolici, antibiotici macrolidi e altri farmaci elencati nell'Appendice I.

9. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità in corso (>CTCAE grado 1) causata da precedente terapia antitumorale.
10. Ostruzione intestinale o sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore di grado 3 o grado 4 CTCAE entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
11. ECG a riposo con QTcF misurabile > 470 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
12. Pazienti con problemi cardiaci come segue: ipertensione o ipotensione incontrollata (BP ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica, PA <100/60 mmHg o ipotensione ortostatica caduta nella PA >20 mmHg) Frazione di eiezione ventricolare sinistra <55% misurata mediante ecocardiografia, Atriale fibrillazione con una frequenza ventricolare >100 bpm all'ECG a riposo, insufficienza cardiaca sintomatica (grado NYHA II-IV), cardiomiopatia pregressa o in corso, cardiopatia valvolare grave, angina non controllata (grado II-IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante la terapia medica), acuta sindrome coronarica nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento
13. Pazienti di sesso femminile che allattano o sono fertili
14. Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
15. Una diagnosi di atassia teleangectasia

16. Midollo osseo inadeguato e funzionalità epatica o renale compromessa come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

    • Emoglobina < 9,0 g/dL (trasfusione consentita)
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5 x 109/L
    • Globuli bianchi (WBC) ≤ 3 x 109/L
    • Conta piastrinica < 100 x 109/L (trasfusione consentita)
    • Albumina < 33g/L
    • Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) > 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere > 5 x ULN
    • Creatinina sierica > 1,5 x ULN istituzionale
    • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 45 mL/min, valutata utilizzando la metodologia standard presso il centro investigativo (ad es. formule di Cockcroft-Gault, MDRD o CKD-EPI, clearance dell'EDTA o raccolta delle urine delle 24 ore)
    • Ematuria: +++ al microscopio o al dipstick
    • INR ≥ 1,5 o altra evidenza di compromissione della funzione di sintesi epatica
17. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo
18. Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico