Studie von AZD6738, DNA-Schadensreparatur/neuartiges Antikrebsmittel, in Kombination mit Paclitaxel, bei refraktärem Krebs

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer vollständig informierten Einwilligung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Die Patienten müssen > 19 Jahre alt sein.
3. Patienten mit refraktärem Krebs, bei denen die Standard-Chemotherapie versagt hat.
4. Bereitstellung einer Tumorprobe (entweder aus einer Resektion oder Biopsie): Dieses Kriterium ist jedoch für diese Studie optional (d. h. wenn keine Biopsieprobe verfügbar ist, kein Ausschlusskriterium).
5. Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen. Insbesondere müssen die Patienten von mindestens 2 Stunden vor der Einnahme einer Dosis bis mindestens 1 Stunde nach der Einnahme für alle Dosen nüchtern sein (nur Wasser zum Trinken).
6. ECOG-Leistungsstatus 0-1
7. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten ab dem vorgeschlagenen Datum der ersten Dosis haben.
8. Mindestens eine messbare Läsion, die durch Bildgebung zu Studienbeginn und bei Folgeuntersuchungen genau beurteilt werden kann.

9. Negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung, bestätigt vor der Behandlung.

   Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten angemessene Verhütungsmethoden anwenden (zwei Formen von hochzuverlässigen Methoden), sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben Die Patientinnen müssen nachweislich nicht gebärfähig sein, indem sie beim Screening eines der folgenden Kriterien erfüllen:

10. Männliche Patienten müssen bereit sein, für die Dauer der Studie eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden und:

    • für eine Woche nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, wenn der Sexualpartner nicht im gebärfähigen Alter ist
    • für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und in Kombination mit einer äußerst zuverlässigen Verhütungsmethode für Sexualpartner im gebärfähigen Alter
11. Männliche Patienten müssen bereit sein, für die Dauer der Studie oder bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Mehr als vier vorherige Chemotherapieschemata (ohne adjuvante Chemotherapie) zur Krebsbehandlung
2. Jede frühere Behandlung mit ATR-Inhibitoren (kleine Moleküle)
3. Jede frühere Behandlung mit Paclitaxel (Docetaxel ist erlaubt, wenn der Tumor nach ärztlichem Ermessen nicht absolut resistent gegen Taxan ist)
4. Patienten mit sekundärem Primärtumor, außer: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≤5 Jahre.
5. Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können.
6. Behandlung mit einem beliebigen Prüfpräparat in den letzten 14 Tagen vor der Aufnahme (oder einem längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe).
7. Patienten, die eine systemische Chemotherapie, Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) innerhalb von 3 Wochen nach der letzten Dosis vor der Studienbehandlung (oder einem längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe) erhalten. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden.

8. - Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Telithromycin, Clarithromycin und Nelfinavir.

   - Erhalt oder Erhalt von begleitenden Medikamenten, Kräuterergänzungen und/oder Nahrungsmitteln, die die CYP3A4- oder Pgp-Aktivität signifikant modulieren (Auswaschperioden von zwei Wochen, aber drei Wochen für Johanniskraut). Beachten Sie, dass dazu gängige Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika und andere in Anhang I aufgeführte Medikamente gehören.

9. Mit Ausnahme von Alopezie, allen anhaltenden Toxizitäten (> CTCAE-Grad 1), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden.
10. Darmverschluss oder obere GI-Blutung CTCAE Grad 3 oder Grad 4 innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
11. Ruhe-EKG mit messbarem QTcF > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom.
12. Patienten mit folgenden Herzproblemen: unkontrollierte Hypertonie oder Hypotonie (BD ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie, BD < 100/60 mmHg oder orthostatische Hypotonie Abfall des BD > 20 mmHg) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 55 %, gemessen durch Echokardiographie, atrial Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz >100 bpm im Ruhe-EKG, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Grad II-IV), frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, schwere Herzklappenerkrankung, unkontrollierte Angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society Grad II-IV trotz medikamentöser Therapie), akut Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
13. Weibliche Patienten, die stillen oder gebärfähig sind
14. Jeder Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, aktive Infektion, aktive Blutungsneigung oder Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden
15. Eine Diagnose von Ataxia Teleangiektasie

16. Unzureichendes Knochenmark und eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

    • Hämoglobin < 9,0 g/dL (Transfusion erlaubt)
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 109/l
    • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≤ 3 x 109/l
    • Thrombozytenzahl < 100 x 109/L (Transfusion erlaubt)
    • Albumin < 33 g/l
    • Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) > 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es > 5 x ULN sein
    • Serumkreatinin > 1,5 x institutioneller ULN
    • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 45 ml/min, wie anhand der Standardmethode im Untersuchungszentrum (d. h. Cockcroft-Gault, MDRD- oder CKD-EPI-Formeln, EDTA-Clearance oder 24-Stunden-Sammelurin)
    • Hämaturie: +++ im Mikroskop oder Messstab
    • INR ≥ 1,5 oder andere Anzeichen einer eingeschränkten hepatischen Synthesefunktion
17. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation
18. Transfusion von nicht leukozytendepletiertem Vollblut innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe