Badanie AZD6738, naprawy uszkodzeń DNA/nowego środka przeciwnowotworowego, w połączeniu z paklitakselem, w raku opornym na leczenie

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnienie w pełni świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
2. Pacjenci muszą mieć ukończone 19 lat.
3. Pacjenci z rakiem opornym na leczenie, u których nie powiodła się standardowa chemioterapia.
4. Dostarczenie próbki guza (z resekcji lub biopsji): jednak to kryterium jest opcjonalne dla tego badania (tj. brak dostępnej próbki biopsji nie jest kryterium wykluczenia).
5. Pacjenci są chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań. W szczególności pacjenci muszą być na czczo (tylko woda do picia) od co najmniej 2 godzin przed przyjęciem dawki do co najmniej 1 godziny po przyjęciu wszystkich dawek.
6. Stan wydajności ECOG 0-1
7. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 3 miesiące od proponowanej daty podania pierwszej dawki.
8. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić za pomocą obrazowania na początku badania i podczas wizyt kontrolnych.

9. Negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanym, potwierdzony przed leczeniem.

   Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji (dwie formy wysoce niezawodnych metod), nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania. Pacjenci muszą mieć dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę, spełniając jedno z poniższych kryteriów podczas badań przesiewowych:

10. Pacjenci płci męskiej muszą być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej w czasie trwania badania oraz:

    • przez tydzień po ostatniej dawce badanego leku, jeśli partner seksualny nie może zajść w ciążę
    • przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku oraz w połączeniu z wysoce niezawodną metodą antykoncepcji dla partnerów seksualnych w wieku rozrodczym
11. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić wolę nieoddawania nasienia w czasie trwania badania lub do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Więcej niż cztery wcześniejsze schematy chemioterapii (z wyłączeniem chemioterapii adjuwantowej) w leczeniu raka
2. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorami ATR (małocząsteczkowymi)
3. Każde wcześniejsze leczenie paklitakselem (docetaksel jest dozwolony, jeśli według uznania lekarza guz nie jest całkowicie oporny na taksan)
4. Pacjenci z drugim pierwotnym rakiem, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≤5 lat.
5. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie.
6. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu ostatnich 14 dni przed włączeniem (lub dłuższy okres w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków).
7. Pacjenci otrzymujący chemioterapię ogólnoustrojową, radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni od ostatniej dawki przed badanym leczeniem (lub w dłuższym okresie w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków). Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem.

8. - Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir, sakwinawir, telitromycyna, klarytromycyna i nelfinawir.

   - Przyjmowanie lub przyjmowanie jednocześnie leków, suplementów ziołowych i/lub pokarmów, które znacząco modulują aktywność CYP3A4 lub Pgp (okresy wypłukiwania wynoszące dwa tygodnie, ale trzy tygodnie w przypadku ziela dziurawca). Należy pamiętać, że obejmują one powszechnie stosowane azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe i inne leki wymienione w Załączniku I.

9. Z wyjątkiem łysienia, wszelkie utrzymujące się toksyczności (stopień >1 wg CTCAE) spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
10. Niedrożność jelit lub krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego stopnia 3 lub 4 wg CTCAE w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
11. Spoczynkowe EKG z mierzalnym odstępem QTcF > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT.
12. Pacjenci z następującymi problemami kardiologicznymi: niekontrolowane nadciśnienie lub niedociśnienie (BP ≥150/95 mmHg pomimo leczenia, BP <100/60 mmHg lub spadek ciśnienia ortostatycznego w BP >20 mmHg) Frakcja wyrzutowa lewej komory <55% mierzona za pomocą echokardiografii, przedsionkowa migotanie komór z częstością rytmu komór >100 uderzeń na minutę w spoczynkowym EKG, objawowa niewydolność serca (klasa II-IV według NYHA), wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia, ciężka wada zastawkowa serca, niekontrolowana dławica piersiowa (stopień II-IV wg Canadian Cardiovascular Society pomimo leczenia), ostra zespołu wieńcowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
13. Kobiety karmiące piersią lub rodzące dzieci
14. Wszelkie objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, czynnej infekcji, czynnej skazy krwotocznej lub przeszczepu nerki, w tym każdego pacjenta, u którego stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)
15. Rozpoznanie ataksji teleangiektazji

16. Niewystarczająca ilość szpiku kostnego i upośledzona czynność wątroby lub nerek objawiająca się którymkolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

    • Hemoglobina < 9,0 g/dl (dozwolona transfuzja)
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1,5 x 109/l
    • Białe krwinki (WBC) ≤ 3 x 109/l
    • Liczba płytek krwi < 100 x 109/l (dozwolona transfuzja)
    • Albumina < 33g/L
    • Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce
    • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) > 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być > 5 x GGN
    • Kreatynina w surowicy > 1,5 x ULN w placówce
    • Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) < 45 ml/min, oceniany przy użyciu standardowej metodologii w ośrodku badawczym (tj. formuły Cockcrofta-Gaulta, MDRD lub CKD-EPI, klirens EDTA lub 24-godzinna zbiórka moczu)
    • Krwiomocz: +++ w badaniu mikroskopowym lub paskowym
    • INR ≥ 1,5 lub inne dowody upośledzonej czynności syntezy wątrobowej
17. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
18. Transfuzja krwi pełnej bez leukocytów w ciągu 120 dni od daty pobrania próbki genetycznej