Étude de l'AZD6738, agent de réparation des dommages à l'ADN/nouvel anticancéreux, en association avec le paclitaxel, dans le cancer réfractaire

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement pleinement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Les patients doivent avoir > 19 ans.
3. Patients atteints d'un cancer réfractaire qui n'ont pas suivi la chimiothérapie standard.
4. Fourniture d'un échantillon de tumeur (à partir d'une résection ou d'une biopsie) : cependant, ce critère est facultatif pour cette étude (c'est-à-dire si aucun échantillon de biopsie n'est disponible, ce n'est pas un critère d'exclusion).
5. Les patients sont disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés. En particulier, les patients doivent être à jeun (eau à boire uniquement) depuis au moins 2 heures avant de prendre une dose jusqu'à au moins 1 heure après la dose pour toutes les doses.
6. Statut de performance ECOG 0-1
7. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 3 mois à compter de la date proposée pour la première dose.
8. Au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision par imagerie au départ et lors des visites de suivi.

9. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude, confirmé avant le traitement.

   Les patientes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates (deux formes de méthodes hautement fiables) ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement. ou Les patientes doivent avoir des preuves de non-procréation potentielle en remplissant l'un des critères suivants lors de la sélection :

10. Les patients de sexe masculin doivent être disposés à utiliser une contraception barrière pendant la durée de l'étude et :

    • pendant une semaine après la dernière dose du médicament à l'étude si le partenaire sexuel n'est pas en âge de procréer
    • pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude et en association avec une méthode contraceptive hautement fiable pour les partenaires sexuels en âge de procréer
11. Les patients de sexe masculin doivent être disposés à ne pas donner de sperme pendant la durée de l'étude ou jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Plus de quatre schémas de chimiothérapie antérieurs (à l'exclusion de la chimiothérapie adjuvante) pour le traitement du cancer
2. Tout traitement antérieur avec des inhibiteurs d'ATR (petites molécules)
3. Tout traitement antérieur par paclitaxel (le docétaxel est autorisé si, à la discrétion du médecin, la tumeur n'est pas absolument réfractaire au taxane)
4. Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis ≤ 5 ans.
5. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale.
6. Traitement avec tout produit expérimental au cours des 14 derniers jours avant l'inscription (ou une période plus longue en fonction des caractéristiques définies des agents utilisés).
7. Patients recevant toute chimiothérapie systémique, radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), dans les 3 semaines suivant la dernière dose avant le traitement à l'étude (ou une période plus longue en fonction des caractéristiques définies des agents utilisés). Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de denosumab pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement.

8. - Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir, la télithromycine, la clarithromycine et le nelfinavir.

   - Recevoir ou avoir reçu des médicaments concomitants, des suppléments à base de plantes et/ou des aliments qui modulent de manière significative l'activité du CYP3A4 ou de la Pgp (périodes de sevrage de deux semaines, mais de trois semaines pour le millepertuis). Notez que ceux-ci incluent les antifongiques azolés courants, les antibiotiques macrolides et les autres médicaments énumérés à l'annexe I.

9. À l'exception de l'alopécie, toute toxicité en cours (> grade CTCAE 1) causée par un traitement anticancéreux antérieur.
10. Occlusion intestinale ou saignement gastro-intestinal supérieur de grade 3 ou 4 CTCAE dans les 4 semaines précédant l'inscription.
11. ECG de repos avec QTcF mesurable > 470 msec sur 2 points de temps ou plus dans une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
12. Patients présentant un problème cardiaque comme suit : hypertension ou hypotension non contrôlée (TA ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement médical, PA <100/60 mmHg ou hypotension orthostatique chute de la PA >20 mmHg) Fraction d'éjection ventriculaire gauche <55 % mesurée par échocardiographie, Atrial fibrillation ventriculaire avec une fréquence ventriculaire > 100 bpm à l'ECG au repos, Insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA grade II-IV), Cardiomyopathie antérieure ou actuelle, Cardiopathie valvulaire sévère, Angine de poitrine non contrôlée (Société canadienne de cardiologie grade II-IV malgré un traitement médical), Aiguë syndrome coronarien dans les 6 mois précédant le début du traitement
13. Patientes qui allaitent ou qui sont en train de procréer
14. Tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, d'infection active, de diathèse hémorragique active ou de transplantation rénale, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
15. Un diagnostic d'ataxie télangiectasie

16. Moelle osseuse inadéquate et altération de la fonction hépatique ou rénale démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

    • Hémoglobine < 9,0 g/dL (transfusion autorisée)
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1,5 x 109/L
    • Globules blancs (WBC) ≤ 3 x 109/L
    • Numération plaquettaire < 100 x 109/L (transfusion autorisée)
    • Albumine < 33g/L
    • Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) > 2,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, auquel cas elle doit être > 5 x LSN
    • Créatinine sérique > 1,5 x LSN institutionnelle
    • Débit de filtration glomérulaire (DFG) < 45 mL/min, tel qu'évalué à l'aide de la méthodologie standard du centre d'investigation (c.-à-d. cockcroft-Gault, formules MDRD ou CKD-EPI, clairance EDTA ou prélèvement d'urine sur 24 h)
    • Hématurie : +++ au microscope ou à la bandelette réactive
    • INR ≥ 1,5 ou autre signe d'altération de la fonction de synthèse hépatique
17. Greffe de moelle osseuse allogénique antérieure
18. Transfusion de sang total non déleucocyté dans les 120 jours suivant la date de prélèvement de l'échantillon génétique