Studie van AZD6738, herstel van DNA-schade/nieuw middel tegen kanker, in combinatie met paclitaxel, bij refractaire kanker

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van volledig geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Patiënten moeten ouder zijn dan 19 jaar.
3. Patiënten met refractaire kanker die niet voldoen aan de standaardbehandeling van chemotherapie.
4. Levering van een tumormonster (van een resectie of biopsie): dit criterium is echter optioneel voor dit onderzoek (d.w.z. als er geen biopsiemonster beschikbaar is, geen uitsluitingscriterium).
5. Patiënten zijn bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken. Vooral patiënten moeten nuchter zijn (alleen water om te drinken) van ten minste 2 uur vóór het innemen van een dosis tot ten minste 1 uur na de dosis voor alle doses.
6. ECOG-prestatiestatus 0-1
7. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden vanaf de voorgestelde datum van de eerste dosis.
8. Ten minste één meetbare laesie die nauwkeurig kan worden beoordeeld door middel van beeldvorming bij baseline en vervolgbezoeken.

9. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na studiebehandeling, bevestigd voorafgaand aan de behandeling.

   Patiënten in de vruchtbare leeftijd dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen (twee vormen van zeer betrouwbare methoden), mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen. Patiënten moeten bewijs hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door bij de screening aan een van de volgende criteria te voldoen:

10. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en:

    • gedurende één week na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel als de seksuele partner niet in de vruchtbare leeftijd is
    • gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel en in combinatie met een zeer betrouwbare anticonceptiemethode voor seksuele partners in de vruchtbare leeftijd
11. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om geen sperma te doneren tijdens de duur van het onderzoek of tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Meer dan vier eerdere chemotherapieregimes (exclusief adjuvante chemotherapie) voor de behandeling van kanker
2. Elke eerdere behandeling met ATR-remmers (kleine moleculen)
3. Elke eerdere behandeling met paclitaxel (docetaxel is toegestaan ​​als de tumor naar het oordeel van de arts niet absoluut refractair is voor taxaan)
4. Patiënten met tweede primaire kanker, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≤5 jaar.
5. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken.
6. Behandeling met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 14 dagen vóór de inschrijving (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen).
7. Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen), binnen 3 weken na de laatste dosis voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen). De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab voor botmetastasen krijgen, mits hiermee minimaal 4 weken voor de behandeling is gestart.

8. - Gelijktijdig gebruik van bekende krachtige CYP3A4-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromycine, claritromycine en nelfinavir.

   - Het ontvangen of hebben gekregen van gelijktijdige medicatie, kruidensupplementen en/of voedingsmiddelen die de CYP3A4- of Pgp-activiteit aanzienlijk moduleren (wash-out-periodes van twee weken, maar drie weken voor sint-janskruid). Let op: dit zijn onder meer gewone azol-antischimmelmiddelen, macrolide-antibiotica en andere medicijnen die worden vermeld in bijlage I.

9. Met uitzondering van alopecia, alle aanhoudende toxiciteiten (>CTCAE graad 1) veroorzaakt door eerdere kankertherapie.
10. Intestinale obstructie of CTCAE graad 3 of graad 4 gastro-intestinale bloeding binnen 4 weken voor inschrijving.
11. Rust-ECG met meetbare QTcF > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
12. Patiënten met cardiale problemen als volgt: ongecontroleerde hypertensie of hypotensie (BD ≥150/95 mmHg ondanks medische therapie, BD <100/60 mmHg of orthostatische hypotensie daling van BD >20 mmHg) Linkerventrikelejectiefractie <55% gemeten door echocardiografie, atrium fibrillatie met een ventriculaire frequentie >100 bpm op ECG in rust, Symptomatisch hartfalen (NYHA graad II-IV), Eerdere of huidige cardiomyopathie, Ernstige hartklepaandoening, Ongecontroleerde angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie), Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling
13. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of kinderen kunnen krijgen
14. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve infectie, actieve bloedingsdiathese of niertransplantatie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) heeft
15. Een diagnose van ataxie telangiëctasie

16. Inadequaat beenmerg en verminderde lever- of nierfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

    • Hemoglobine < 9,0 g/dL (transfusie toegestaan)
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,5 x 109/L
    • Witte bloedcellen (WBC) ≤ 3 x 109/L
    • Aantal bloedplaatjes < 100 x 109/L (transfusie toegestaan)
    • Albumine < 33g/L
    • Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) > 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het > 5 x ULN moet zijn
    • Serumcreatinine > 1,5 x institutionele ULN
    • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 45 ml/min, zoals beoordeeld volgens de standaardmethodiek in het onderzoekscentrum (d.w.z. cockcroft-Gault, MDRD of CKD-EPI-formules, EDTA-klaring of 24-uurs urineverzameling)
    • Hematurie: +++ op microscopie of peilstok
    • INR ≥ 1,5 of ander bewijs van verminderde leversynthesefunctie
17. Eerdere allogene beenmergtransplantatie
18. Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname