Исследование AZD6738, нового противоракового агента, восстанавливающего повреждения ДНК, в комбинации с паклитакселом при рефрактерном раке

Критерии включения:

1. Предоставление полностью информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Возраст пациентов должен быть > 19 лет.
3. Пациенты с рефрактерным раком, которым не удалось пройти стандартную химиотерапию.
4. Предоставление образца опухоли (резекции или биопсии): однако этот критерий является необязательным для данного исследования (т. е. если образец биопсии отсутствует, это не является критерием исключения).
5. Пациенты желают и могут соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования. В частности, пациенты должны голодать (только вода для питья) по крайней мере за 2 часа до приема дозы до по крайней мере 1 часа после приема для всех доз.
6. Статус производительности ECOG 0-1
7. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 3 месяцев с предполагаемой даты первой дозы.
8. По крайней мере, одно поддающееся измерению поражение, которое можно точно оценить с помощью визуализации на исходном уровне и при последующих визитах.

9. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после начала лечения, подтвержденный до начала лечения.

   Пациентки детородного возраста должны использовать адекватные меры контрацепции (две формы высоконадежных методов), не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала приема препарата. Пациенты должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев при скрининге:

10. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию на протяжении всего исследования и:

    • в течение одной недели после последней дозы исследуемого препарата, если сексуальный партнер не имеет детородного потенциала
    • в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и в сочетании с высоконадежным методом контрацепции для половых партнеров детородного возраста
11. Пациенты мужского пола должны быть готовы не сдавать сперму на время исследования или в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Более четырех предшествующих режимов химиотерапии (исключая адъювантную химиотерапию) для лечения рака
2. Любое предыдущее лечение ингибиторами ATR (малые молекулы)
3. Любое предшествующее лечение паклитакселом (доцетаксел разрешен, если по усмотрению врача опухоль не является абсолютно резистентной к таксану)
4. Пациенты со вторым первичным раком, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, пролеченных радикально без признаков заболевания в течение ≤5 лет.
5. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, введенное перорально.
6. Лечение любым исследуемым продуктом в течение последних 14 дней перед включением в исследование (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых препаратов).
7. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию, лучевую терапию (кроме паллиативных целей), в течение 3 недель с момента последней дозы перед началом исследуемого лечения (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых препаратов). Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения.

8. - Одновременное применение известных сильнодействующих ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, индинавир, саквинавир, телитромицин, кларитромицин и нелфинавир.

   - Прием или прием сопутствующих лекарств, травяных добавок и/или пищевых продуктов, которые значительно модулируют активность CYP3A4 или Pgp (период вымывания составляет две недели, но три недели для зверобоя). Обратите внимание, что к ним относятся обычные противогрибковые азолы, антибиотики-макролиды и другие лекарства, перечисленные в Приложении I.

9. За исключением алопеции, любой продолжающейся токсичности (>CTCAE степени 1), вызванной предшествующей противораковой терапией.
10. Кишечная непроходимость или кровотечение из верхних отделов ЖКТ 3 или 4 степени по CTCAE в течение 4 недель до включения в исследование.
11. ЭКГ в покое с измеримым интервалом QTcF > 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT.
12. Пациенты со следующими проблемами со стороны сердца: неконтролируемая гипертензия или гипотензия (АД ≥150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию, АД <100/60 мм рт.ст. или ортостатическая гипотензия падение АД >20 мм рт.ст.) фракция выброса левого желудочка <55%, измеренная с помощью эхокардиографии, предсердия фибрилляция с частотой сокращений желудочков >100 ударов в минуту на ЭКГ в покое, симптоматическая сердечная недостаточность (класс II-IV по NYHA), предшествующая или текущая кардиомиопатия, тяжелые клапанные пороки сердца, неконтролируемая стенокардия (класс II-IV по Канадскому кардиоваскулярному обществу, несмотря на медикаментозное лечение), острая коронарный синдром в течение 6 месяцев до начала лечения
13. Женщины-пациенты, кормящие грудью или вынашивающие ребенка
14. Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, активной инфекции, активного геморрагического диатеза или трансплантации почки, включая любого пациента с известным гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
15. Диагноз атаксия-телеангиэктазия

16. Неадекватность костного мозга и нарушение функции печени или почек, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

    • Гемоглобин < 9,0 г/дл (разрешено переливание)
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) <1,5 x 109/л
    • Лейкоциты (WBC) ≤ 3 x 109/л
    • Количество тромбоцитов < 100 x 109/л (разрешено переливание)
    • Альбумин < 33 г/л
    • Общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
    • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) > 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае он должен быть > 5 x ULN
    • Креатинин сыворотки > 1,5 x ВГН в учреждениях
    • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 45 мл/мин, по оценке с использованием стандартной методики в исследовательском центре (т.е. формулы Кокрофта-Голта, MDRD или CKD-EPI, клиренс ЭДТА или сбор мочи за 24 часа)
    • Гематурия: +++ при микроскопии или тест-полоске
    • МНО ≥ 1,5 или другие признаки нарушения синтезирующей функции печени.
17. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга
18. Переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней с даты сбора генетического образца