Ribociclib 在 HR+ HER2- 晚期乳腺癌患者进展后对 CDK4/6 抑制的疗效研究 (MAINTAIN)
2024年12月2日 更新者：Melissa K Accordino
抗雌激素治疗进展后加上细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制，在不可切除或转移性激素受体 +、HER2 - 乳腺癌患者中使用或不使用 Ribociclib 的随机 II 期试验（维持试验）
这是一项针对转移性激素受体 (HR) 阳性人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性乳腺癌患者的随机试验，这些患者在使用芳香化酶抑制剂加 CDK4/6 抑制剂（palbociclib 或 ribociclib）后进展为单独的氟维司群或氟维司群与 ribociclib (LEE-011)。
该试验的目的是确定在转换抗雌激素治疗时继续使用 CDK4/6 抑制剂是否对患者有持续益处。
由于 ribociclib 和 palbociclib 具有相似的毒性和药物特性和作用机制，我们认为患者在随机化之前接受任一种药物和芳香酶抑制剂是合适的。
研究概览
详细说明
尽管在早期检测和治疗选择方面取得了进步，但不可切除或转移性乳腺癌仍然无法治愈，并且是癌症相关死亡率的主要原因之一。 乳腺癌是一种分子异质性疾病。 本研究将评估乳腺癌的雌激素受体 (ER) 表达阳性和/或孕激素受体 (PgR) 阳性，且不存在 HER2 的过度表达或扩增。
细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 的抑制剂已经开发出来，并在 ER 阳性 HER2 阴性乳腺癌患者中显示出令人印象深刻的活性，并显着改善了无进展生存期。 这个问题是询问在转移性乳腺癌环境中转换激素治疗的患者是否应继续使用激素治疗来抑制 CDK 4/6。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
169
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294
- University of Alabama at Birmingham (UAB)
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30342
- Northside Hospital, Inc.
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern Medical Hospital
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Kansas
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Westwood、Kansas、美国、66205
- The University of Kansas Cancer Center
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New York
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Bronx、New York、美国、10461
- Albert Einstein University / Montefiore Medical Center
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Lake Success、New York、美国、11042
- Northwell Health/Monter Cancer Center
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New York、New York、美国、10032
- Columbia University Medical Center
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New York、New York、美国、10016
- NYU Langone Medical Center
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New York、New York、美国、10065
- Weill Cornell Medical Center
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New York、New York、美国、10029
- Mount Sinai Medical Center
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Stony Brook、New York、美国、11794
- Stony Brook Cancer Center
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37232
- Vanderbilt-Ingham Cancer Center
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、美国、53792-001
- University of Wisconsin School of Medicine
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 年龄至少 18 岁的男性或女性，经组织学或细胞学证实患有不可切除或转移性疾病的乳腺腺癌。
- 最近的肿瘤活检或手术切除标本必须是雌激素受体 (ER) 阳性、孕激素受体 (PgR) 阳性或两者均阳性，免疫组织化学 (IHC) ≥1%（根据美国临床肿瘤学会 (ASCO) )-美国病理学家协会 (CAP) 指南）。
- HER2 阴性乳腺癌定义为原位杂交试验阴性或免疫组织化学 (IHC) 状态为 0、1+ 或 2+。 如果 IHC 为 2+（即 不确定），当地实验室检测需要进行阴性原位杂交（荧光原位杂交 (FISH)、显色原位杂交 (CISH) 或银增强原位杂交 (SISH)）检测。 （根据 ASCO-CAP 指南）。
绝经后状态或接受 GnRH 激动剂（如戈舍瑞林）卵巢切除术。 绝经后状态由以下任一标准定义：
- 既往双侧卵巢切除术。
- 年龄≥60岁。
- 年龄 <60 岁和闭经 12 个月或更长时间（在没有化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制的情况下）并且 FSH、LH 和雌二醇在绝经后范围内（根据当地正常值） 如果患者不符合绝经后状态的标准，但正在接受促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂（例如戈舍瑞林）的卵巢切除治疗，如果 GnRH 激动剂在 C1D1 抗雌激素治疗前至少 2 周开始使用，则患者有资格参加本研究。
- 有可测量或不可测量疾病的证据。
- 东部合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1。
- 没有先前的 cdk 4/6 抑制剂（接近应计）。 如果患者之前没有接受过来曲唑，来曲唑将由诺华公司提供。 如果之前在来曲唑上取得进展，则允许根据护理标准（阿那曲唑或依西美坦，研究未提供）患者之前未接受过的另一种芳香化酶抑制剂。 Ribociclib 将由诺华公司提供。 如果患者之前接受过来曲唑、阿那曲唑和依西美坦，则他不符合条件。 对于方案 1，允许患者在协议注册前的连续 4 周内开始使用芳香化酶抑制剂。 例如，对于在方案 #1 中接受来曲唑治疗的患者，在协议注册前的连续 4 周内开始使用来曲唑是可以接受的。 不允许事先使用氟维司群。
- 情况 2：患者必须接受芳香化酶抑制剂（来曲唑、瑞宁得、依西美坦）或他莫昔芬或氟维司群加哌柏西尼作为标准治疗，或接受 CDK4/6 抑制剂（帕博西尼或瑞博西尼或阿贝西尼），并证明有疾病进展的证据。 如果患者参加了涉及 ribociclib 或 abemaciclib 或 palbociclib 的随机临床试验（例如 MONALEESA 或 PALOMA 系列试验），则必须在研究停止和揭盲后知道患者接受了研究药物而不是安慰剂。 Ribociclib 或 abemaciclib 或 palbociclib 也可以作为标准治疗。 应尽可能提供芳香化酶抑制剂或他莫昔芬加 CDK 4/6 抑制剂的进展和反应持续时间的文件。 如果患者之前接受过氟维司群治疗，则依西美坦必须是随机分组中的激素治疗支柱。 如果患者之前接受过依西美坦治疗，则氟维司群必须是随机分组中的激素治疗支柱。 如果两者均未给药，则随机化中氟维司群或依西美坦的选择将由研究者自行决定。
充分的基线实验室研究（血液学和化学），包括以下参数：
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1500 每微升，血小板 ≥ 75,000 每微升，筛查全血细胞计数时血红蛋白水平 ≥ 8.0 gm/dL。
- 钾、钠、总钙（仅在低白蛋白血症的情况下校正）、镁和磷在当地实验室的正常范围内（如有必要，可以在补充电解质后和首次服用研究药物之前重新检查筛查值）。
- 血清肌酐水平 ≤ 1.5 mg/dL 或估计的肾小球滤过率 > 50 mL/min。
- 在没有肝转移的情况下，谷丙转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 应低于正常值上限 (ULN) 的 2.5 倍。 如果患者有肝转移，ALT 和 AST 应 < 5 × ULN。
- 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN。 （在有充分记录的吉尔伯特综合征患者中，总胆红素≤ 3 × ULN，直接胆红素在正常范围内。）
- 国际标准化比值（INR）≤1.5
- a) 在执行任何协议相关程序之前从受试者/法定代表处获得的书面知情同意书和 HIPAA 授权 b) 受试者必须愿意并能够遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求
- 必须能够吞服瑞博西尼和口服芳香化酶抑制剂，如来曲唑或依西美坦。
排除标准：
- 患者已知对 ribociclib、芳香酶抑制剂（如来曲唑）或氟维司群的任何赋形剂过敏
- 活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病。 如果患者在完成确定性治疗后临床稳定至少 4 周并且已停用全身性类固醇，则允许有 CNS 转移或脊髓受压史。 在脑转移的情况下，患者必须在完成确定性治疗后至少 4 周内具有稳定或改善的成像。 如果有活动性软脑膜疾病的证据，则患者不符合资格。
- 确定为有内脏危象、淋巴管扩散或软脑膜癌病。 内脏危象不仅仅是存在内脏转移，还意味着严重的器官功能障碍，如通过症状和体征、实验室研究和疾病的快速进展所评估的那样。
- 在不可切除或转移的情况下接受过 1 次以上的既往全身化疗。 如果患者之前接受过 1 次全身化疗，则该患者符合条件。 既往接受过乳腺癌治疗（如依维莫司或实验药物）不会影响本研究的资格。
- 在开始研究药物前 14 天内完成大手术、化疗、靶向治疗（如依维莫司或实验药物_或放疗）或尚未从主要副作用中恢复。 从完成先前的抗雌激素治疗（任一方案）或先前的 CDK 4/6 抑制剂（如果方案 2）到开始 ribociclib/安慰剂和抗雌激素试验没有必需的清除期。
- 先前抗癌治疗的残留急性毒性作用尚未解决至 CTCAE v.4 ≤ 1 级。 此标准的例外情况：根据研究者的判断，患有 1 级紫杉烷诱发的神经病、任何级别的脱发、闭经或其他不被视为患者安全风险的毒性的患者被允许进入研究。
- 存在并发恶性肿瘤或随机分组后 5 年内诊断出的恶性肿瘤，基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑素瘤性皮肤癌、根治性切除的宫颈癌、以根治性目的治疗的局限性前列腺癌和以根治性目的治疗的 I 期结直肠癌除外治愈性切除术。
- 患者胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变研究药物的吸收（例如 溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
- 患者有已知的 HIV 感染史（检测不是强制性的）。
具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极化异常，包括以下任何一项：
- 进入研究前 6 个月内有心肌梗塞 (MI)、心绞痛、症状性心包炎或冠状动脉旁路移植术 (CABG) 病史
- 有记录的心肌病
- 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定，患者已知左心室分数 (LVEF) <50%。
长 QT 综合征或长 QT 综合征家族史或特发性猝死或先天性长 QT 综合征家族史，或以下任何一项：
我。尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的危险因素包括未纠正的低钙血症、低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或有临床意义/症状性心动过缓病史 ii. 具有延长 QT 间期的已知风险和/或已知会导致尖端扭转型室性心动过速的合并用药不能停用或用安全的替代药物替代（例如 在 5 个半衰期内或开始研究药物前 7 天） iii. 无法确定 QTc 间期
- 有临床意义的心律失常（如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高级房室传导阻滞（如双分支传导阻滞、Mobitz II 型和三度房室传导阻滞）
- 收缩压 (SPB) >160 或 <90 mmHg。
- 筛查心电图的校正 QT 间期 (QTcF) > 450 毫秒（使用 Fridericia 校正的 QT 间期）。 如果感觉 QTc 延长与电解质失衡有关，可以在纠正电解质后重复进行心电图检查。 平均静息心率 50-100 bpm（由 ECG 确定）。
- 存在任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者或治疗医师的判断，这些状况会导致不可接受的安全风险，禁止患者参与临床研究或损害对协议的遵守。 这包括不受控制的感染，这些感染可能会因抗肿瘤治疗、未经治疗或不受控制的真菌细菌或病毒感染等而加剧。
- 目前正在接受治疗，包括使用已知的细胞色素 p450 酶 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂的药物和草药制剂 治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 或草药制剂/药物代谢的药物、膳食补充剂在接受研究药物之前停药。 抗逆转录病毒药、抗微生物药和抗心律失常药是与这些酶相互作用的最常见药物。 请参阅第 5 节：药物信息和附录 B 了解更多信息和不应与 ribociclib 同时使用的药物列表。
- 同时接受任何其他研究药物或在化合物或活性代谢物的 14 天或 5 个半衰期内接受研究药物的患者，以研究治疗首次给药前的较长者为准。
15 患者同时使用激素替代疗法。 16. 受试者怀孕或哺乳。 必须检查所有绝经前和围绝经期患者的血清或尿液 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG)。 （氟维司群是 D 类妊娠，CDK4/6 抑制剂已在动物研究中证明具有致畸/胎儿毒性。）
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Ribociclib (LEE-011)/氟维司群
LEE-011 每天口服 600 毫克，持续 3 周，停药 1 周。
氟维司群肌肉注射 500 毫克，每 2 周 x 3 次，然后每 4 周一次。
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600 毫克胶囊（3 粒 200 毫克胶囊）
其他名称：
500 毫克注射液
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂/氟维司群
安慰剂口服给药，每天 600 毫克，持续 3 周，停药 1 周。
氟维司群肌肉注射 500 毫克，每 2 周 x 3 次，然后每 4 周一次。
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500 毫克注射液
其他名称：
600 毫克胶囊（3 粒 200 毫克胶囊）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：最长约 30 个月
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无进展生存期 (PFS) 定义为从随机分组时间到客观疾病进展（局部评估）或任何原因死亡的时间间隔。
每三个治疗周期（大约每 12 周（+/- 1 周））将通过综合放射学研究评估疾病状态。
RECIST 1.1 评估的疾病进展定义为目标病灶直径总和至少增加 20%，以研究中最小总和作为参考（如果研究中最小总和包括基线总和）。
除了 20% 的相对增量外，总和还必须证明绝对增量至少为 5 毫米。
（注：出现一个或多个新病变也被视为进展）。
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最长约 30 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总体缓解率 (ORR)
大体时间：每 12 周测量一次，最多 6 个月
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将根据 RECIST 标准（1.1 版）对患有可测量疾病的患者进行疾病评估。
由于本研究将招募患有 RECIST v1.1 定义的可测量和不可测量疾病的患者，因此仅对可评估患者进行 ORR 评估。
ORR = 完全缓解（所有目标病灶消失；任何病理性淋巴结（无论是目标还是非目标）短轴必须缩小至 <10 mm）+ 部分缓解（直径总和至少减少 30%）目标病灶的数量，以基线总直径为参考）。
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每 12 周测量一次，最多 6 个月
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临床受益率 (CBR)
大体时间：长达 24 周
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CBR 定义为完全缓解（所有目标病变消失）的参与者数量。
任何病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）必须短轴缩小至<10 mm）+部分缓解（目标病灶直径总和至少减少30%，以基线直径总和为参考） ) + 在根据 RESIST 1.1 标准随访 ≥ 24 周时，疾病稳定（既没有足够的收缩来达到部分缓解的条件，也没有足够的增加达到疾病进展的条件，以研究时最小的直径总和作为参考）。
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长达 24 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Melissa Accordino, MD、Columbia University
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年3月1日
初级完成 (实际的)
2022年1月4日
研究完成 (实际的)
2022年1月4日
研究注册日期
首次提交
2015年12月14日
首先提交符合 QC 标准的
2015年12月15日
首次发布 (估计的)
2015年12月16日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年12月6日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年12月2日
最后验证
2024年12月1日
更多信息
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