Badanie skuteczności rybocyklibu po progresji hamowania CDK4/6 u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi HR+ HER2- (MAINTAIN)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie gruczolakorakiem piersi z chorobą nieoperacyjną lub z przerzutami.
2. Najnowsza biopsja guza lub próbka resekcji chirurgicznej musi być dodatnia pod względem receptora estrogenowego (ER), receptora progesteronowego (PgR) lub obu, zgodnie z definicją immunohistochemiczną (IHC) ≥ 1% (zgodnie z Amerykańskim Towarzystwem Onkologii Klinicznej (ASCO )-wytyczne College of American Pathologists (CAP).
3. HER2-ujemny rak piersi zdefiniowany jako ujemny wynik testu hybrydyzacji in situ lub status immunohistochemiczny (IHC) 0, 1+ lub 2+. Jeśli IHC wynosi 2+ (tj. nieokreślony), lokalny test laboratoryjny wymaga ujemnego wyniku hybrydyzacji in situ (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH), chromogeniczna hybrydyzacja in situ (CISH) lub wzmocniona srebrem hybrydyzacja in situ (SISH)). (zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP).

4. Stan pomenopauzalny lub poddanie ablacji jajników za pomocą agonisty GnRH, takiego jak goserelina. Stan pomenopauzalny definiuje się na podstawie jednego z następujących kryteriów:

   • Wcześniejsza obustronna resekcja jajników.
   • Wiek ≥60 lat.
   • Wiek <60 lat i brak miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy (przy braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub zahamowania czynności jajników) oraz FSH, LH i estradiol w zakresie pomenopauzalnym zgodnie z miejscową normą Jeśli pacjentka nie spełnia kryteriów stanu pomenopauzalnego, ale pacjentka jest poddawana ablacji jajników za pomocą agonisty hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), takiego jak goserelina, pacjentka kwalifikuje się do tego badania, pod warunkiem, że podawanie agonisty GnRH rozpocznie się co najmniej 2 tygodnie przed C1D1 terapii antyestrogenowej.
5. Mieć dowody na mierzalną lub niemierzalną chorobę.
6. Status wydajności Eastern Cooperative Group (ECOG) 0 lub 1.
7. Brak wcześniejszego inhibitora cdk 4/6 (zamknięty do memoriału). Jeśli pacjent nie otrzymał wcześniej letrozolu, letrozol zostanie dostarczony przez firmę Novartis. Jeśli progresja nastąpiła wcześniej podczas leczenia letrozolem, zgodnie ze standardem postępowania dozwolone jest zastosowanie innego inhibitora aromatazy, którego pacjentka wcześniej nie otrzymywała (anastrazol lub eksemestan, niedostarczone w badaniu). Ribociclib będzie dostarczany przez firmę Novartis. Jeśli pacjent otrzymywał wcześniej letrozol, anastrazol i eksemestan, nie kwalifikuje się. W przypadku scenariusza 1 pacjenci mogą rozpocząć podawanie inhibitora aromatazy w ciągu 4 kolejnych tygodni przed rejestracją protokołu. Na przykład dopuszczalne jest, aby pacjent, który będzie leczony letrozolem w scenariuszu nr 1, zaczął przyjmować letrozol w ciągu 4 kolejnych tygodni przed rejestracją protokołu. Uprzedni fulwestrant nie jest dozwolony.
8. Scenariusz 2: pacjent musiał otrzymywać inhibitor aromatazy (letrozol, arimidex, eksemestan) lub tamoksyfen lub fulwestrant z palbocyklibem jako standardowe leczenie lub otrzymać inhibitor CDK4/6 (palbocyklib, rybocyklib lub abemacyklib) i wykazać postęp choroby. Jeśli pacjent został włączony do randomizowanego badania klinicznego z udziałem rybocyklibu, abemacyklibu lub palbocyklibu (takiego jak seria badań MONALEESA lub PALOMA), to po przerwaniu badania i odślepieniu należy wiedzieć, że pacjent otrzymał badany lek, a nie placebo. Rybocyklib, abemacyklib lub palbocyklib można również podawać jako standardowe leczenie. W miarę możliwości należy przedstawić dokumentację progresji i czasu trwania odpowiedzi na inhibitor aromatazy lub tamoksyfen z inhibitorem CDK 4/6. Jeśli pacjentka otrzymywała wcześniej fulwestrant, podczas randomizacji podstawą terapii hormonalnej musi być eksemestan. Jeśli pacjentka otrzymywała wcześniej eksemestan, fulwestrant musi być podstawą terapii hormonalnej w randomizacji. Jeśli żadne z nich nie zostało podane, wybór fulwestrantu lub eksemestanu w ramach randomizacji będzie zależny od uznania badacza.

9. Odpowiednie wyjściowe badania laboratoryjne (hematologiczne i chemiczne), w tym następujące parametry:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 na mikrolitr, Płytki krwi ≥ 75 000 na mikrolitr, Poziom hemoglobiny ≥ 8,0 gm/dl w przesiewowej morfologii krwi.
   • Potas, sód, wapń całkowity (skorygowany tylko w przypadku hipoalbuminemii), magnez i fosfor w granicach normy lokalnego laboratorium (wartości przesiewowe można ponownie sprawdzić po uzupełnieniu elektrolitów i przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, jeśli to konieczne).
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego > 50 ml/min.
   • W przypadku braku przerzutów do wątroby, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) powinny być poniżej 2,5 × górnej granicy normy (GGN). Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AlAT i AspAT powinny być <5 × GGN.
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN. (U pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta bilirubina całkowita ≤ 3 × GGN przy bilirubinie bezpośredniej w normie.)
   • międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5
10. a) Pisemna świadoma zgoda i autoryzacja HIPAA uzyskane od uczestnika/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem b) Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania
11. Musi być w stanie połknąć rybocyklib i doustny inhibitor aromatazy, taki jak letrozol lub eksemestan.

Kryteria wyłączenia:

1. U pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą rybocyklibu, inhibitory aromatazy (takie jak letrozol) lub fulwestrant
2. Aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Historia przerzutów do OUN lub ucisku na rdzeń kręgowy jest dopuszczalna, jeśli pacjent był klinicznie stabilny przez co najmniej 4 tygodnie od zakończenia ostatecznego leczenia i nie stosuje steroidów ogólnoustrojowych. W przypadku przerzutów do mózgu pacjent musi mieć stabilne lub poprawione obrazowanie co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu ostatecznego leczenia. Jeśli istnieją dowody na aktywną chorobę opon mózgowo-rdzeniowych, pacjent nie kwalifikuje się.
3. Zidentyfikowany jako mający przełom trzewny, rozprzestrzenienie się zapalenia naczyń chłonnych lub raka opon mózgowo-rdzeniowych. Kryzys trzewny nie jest zwykłą obecnością przerzutów trzewnych, ale implikuje poważną dysfunkcję narządową, ocenianą na podstawie objawów podmiotowych i przedmiotowych, badań laboratoryjnych i szybkiego postępu choroby.
4. Otrzymał wcześniej więcej niż 1 systemową chemioterapię w przypadku nieoperacyjnego lub przerzutowego. Jeśli pacjent otrzymał wcześniej 1 chemioterapię systemową, kwalifikuje się. Otrzymanie wcześniejszych terapii na raka piersi (takich jak ewerolimus lub środki eksperymentalne) nie wpływa na kwalifikację do tego badania.
5. Ukończenie poważnego zabiegu chirurgicznego, chemioterapii, terapii celowanej (takiej jak ewerolimus lub środki eksperymentalne_ lub radioterapia w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub brak poprawy po poważnych skutkach ubocznych. Nie ma wymaganego okresu wypłukiwania od zakończenia wcześniejszej terapii antyestrogenowej (w dowolnym scenariuszu) lub wcześniejszego stosowania inhibitora CDK 4/6 (w przypadku scenariusza 2) do rozpoczęcia leczenia rybocyklibem/placebo i antyestrogenem w fazie próbnej.
6. Resztkowe ostre skutki toksyczne wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤1 wg CTCAE v.4. Wyjątek od tego kryterium: pacjentki z neuropatią indukowaną przez taksany stopnia 1, łysieniem dowolnego stopnia, brakiem miesiączki lub innymi objawami toksyczności, które według uznania badacza nie są uważane za zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjentki, mogą zostać włączone do badania.
7. Obecność współistniejącego nowotworu złośliwego lub nowotworu złośliwego zdiagnozowanego w ciągu 5 lat od randomizacji, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry, wyleczonego raka szyjki macicy, miejscowego raka gruczołu krokowego leczonego z zamiarem wyleczenia i raka jelita grubego w stadium I leczonego resekcja lecznicza.
8. Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie badanych leków (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
9. Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV (testowanie nie jest obowiązkowe).

10. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowa repolaryzacja serca, w tym którekolwiek z poniższych:

    • Zawał mięśnia sercowego (MI), dławica piersiowa, objawowe zapalenie osierdzia lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
    • Udokumentowana kardiomiopatia
    • Pacjent ma znaną frakcję lewej komory (LVEF) <50%, co określono za pomocą skanu akwizycji wielu bramek (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).

    • Zespół wydłużonego QT lub zespół wydłużonego QT w wywiadzie rodzinnym lub idiopatyczna nagła śmierć lub wrodzony zespół wydłużonego QT lub którekolwiek z poniższych:

      I. Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokalcemia, hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie ii. Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i (lub) powodujących Torsades de Pointe, których nie można odstawić ani zastąpić bezpiecznymi lekami alternatywnymi (np. w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku) iii. Niemożność określenia odstępu QTc

    • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok typu Mobitz II i blok AV III stopnia)
    • Skurczowe ciśnienie krwi (SPB) >160 lub <90 mmHg.
11. Skorygowany odstęp QT (QTcF) > 450 ms (odstęp QT z zastosowaniem poprawki Fridericia) na elektrokardiogramie przesiewowym. Jeśli wydaje się, że wydłużenie odstępu QTc jest związane z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, po wyrównaniu elektrolitów można powtórzyć badanie EKG. Średnie tętno spoczynkowe 50-100 uderzeń na minutę (określone na podstawie EKG).
12. Obecność jakiegokolwiek innego współistniejącego ciężkiego i/lub niekontrolowanego stanu medycznego, który w ocenie badacza lub lekarza prowadzącego mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem. Obejmuje to niekontrolowane zakażenia, które mogą potencjalnie ulec zaostrzeniu w wyniku leczenia przeciwnowotworowego, aktywne nieleczone lub niekontrolowane grzybicze zakażenia bakteryjne lub wirusowe itp.
13. obecnie leczonych, w tym lekami i preparatami ziołowymi, znanymi silnymi induktorami lub inhibitorami enzymów cytochromu p450 CYP3A4/5, lekami o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi głównie przez CYP3A4/5 lub preparatami/lekami ziołowymi, suplementami diety, których nie można przerwane przed otrzymaniem badanego leku. Leki przeciwretrowirusowe, przeciwdrobnoustrojowe i przeciwarytmiczne to najczęstsze leki, które wchodzą w interakcje z tymi enzymami. Więcej informacji oraz listę leków, których nie należy stosować jednocześnie z rybocyklibem, można znaleźć w Rozdziale 5: Informacje farmaceutyczne i w Załączniku B.
14. Pacjenci, którzy otrzymują jednocześnie jakiekolwiek inne badane środki lub otrzymywali badane środki w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania związku lub aktywnych metabolitów, w zależności od tego, który okres jest dłuższy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

15 Pacjentka równolegle stosuje hormonalną terapię zastępczą. 16. Podmiot jest w ciąży lub karmi piersią. Surowica lub mocz Beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG) musi być badana u wszystkich pacjentek przed i okołomenopauzalnych. (Fulwestrant jest ciężarną kategorii D, a inhibitory CDK4/6 wykazały teratogenność/toksyczne działanie na płód w badaniach na zwierzętach).