Estudio de eficacia de ribociclib tras la progresión de la inhibición de CDK4/6 en pacientes con cáncer de mama avanzado HR+ HER2- (MAINTAIN)

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres de al menos 18 años de edad con adenocarcinoma de mama confirmado histológica o citológicamente con enfermedad irresecable o metastásica.
2. La biopsia tumoral o la muestra de resección quirúrgica más reciente debe ser receptor de estrógeno (ER) positivo, receptor de progesterona (PgR) positivo, o ambos, según lo definido por inmunohistoquímica (IHC) ≥1% (según la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) )-Directrices del Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP)).
3. Cáncer de mama HER2 negativo definido como una prueba de hibridación in situ negativa o un estado inmunohistoquímico (IHC) de 0, 1+ o 2+. Si IHC es 2+ (es decir, indeterminado), se requiere una prueba de hibridación in situ negativa (hibridación in situ fluorescente (FISH), hibridación in situ cromogénica (CISH) o hibridación in situ mejorada con plata (SISH)) en las pruebas de laboratorio locales. (según las directrices ASCO-CAP).

4. Estado posmenopáusico o recibir ablación ovárica con un agonista de GnRH como goserelina. El estado posmenopáusico se define por cualquiera de los siguientes criterios:

   • Ovariectomía bilateral previa.
   • Edad ≥60 años.
   • Edad <60 y amenorrea durante 12 meses o más (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica) y FSH, LH y estradiol en el rango posmenopáusico por local normal Si la paciente no cumple con los criterios para el estado posmenopáusico pero está recibiendo terapia de ablación ovárica con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como la goserelina, la paciente es elegible para este estudio, siempre que el agonista de GnRH se inicie al menos 2 semanas antes de la C1D1 de la terapia antiestrógeno.
5. Tener evidencia de enfermedad medible o no medible.
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
7. Sin inhibidor de cdk 4/6 previo (Cerrado para acumulación). Si el paciente no ha recibido letrozol anteriormente, Novartis suministrará letrozol. Si previamente progresó con letrozol, se permite otro inhibidor de la aromatasa que el paciente no haya recibido previamente, según el estándar de atención (anastrazol o exemestano, no suministrado por el estudio). Ribociclib será suministrado por Novartis. Si el paciente ha recibido previamente letrozol, anastrozol y exemestano, no es elegible. Para el escenario 1, se permite que los pacientes hayan comenzado el inhibidor de la aromatasa dentro de las 4 semanas consecutivas anteriores al registro del protocolo. Por ejemplo, es aceptable que el paciente que será tratado con letrozol en el escenario n.º 1 haya comenzado con letrozol dentro de las 4 semanas consecutivas anteriores al registro del protocolo. No se permite fulvestrant anterior.
8. Escenario 2: el paciente debe haber recibido un inhibidor de la aromatasa (letrozol, arimidex, exemestano) o tamoxifeno o fulvestrant más palbociclib como tratamiento estándar o haber recibido un inhibidor de CDK4/6 (palbociclib o ribociclib o abemaciclib) y demostrar evidencia de progresión de la enfermedad. Si el paciente se inscribió en un ensayo clínico aleatorizado que involucraba ribociclib, abemaciclib o palbociclib (como las series de ensayos MONALEESA o PALOMA), entonces se debe saber después de la interrupción del estudio y el desenmascaramiento que el paciente recibió el fármaco en investigación y no el placebo. Ribociclib, abemaciclib o palbociclib también se pueden administrar como tratamiento estándar. Siempre que sea posible, se debe proporcionar documentación de la progresión y la duración de la respuesta al inhibidor de la aromatasa o al tamoxifeno más el inhibidor de CDK 4/6. Si la paciente recibió fulvestrant anteriormente, el exemestano debe ser la base de la terapia hormonal en la aleatorización. Si la paciente recibió exemestano previamente, el fulvestrant debe ser la base de la terapia hormonal en la aleatorización. Si no se ha administrado ninguno, la selección de fulvestrant o exemestano en la aleatorización quedará a discreción del investigador.

9. Estudios de laboratorio basales adecuados (hematológicos y químicos), incluyendo los siguientes parámetros:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 por microlitro, plaquetas ≥ 75 000 por microlitro, nivel de hemoglobina ≥ 8,0 g/dl en el hemograma completo de detección.
   • Potasio, sodio, calcio total (corregido solo en caso de hipoalbuminemia), magnesio y fósforo dentro de los límites normales del laboratorio local (los valores de detección se pueden volver a verificar después de la reposición de electrolitos y antes de la primera dosis del medicamento del estudio, si es necesario).
   • Nivel de creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o tasa de filtración glomerular estimada > 50 ml/min.
   • En ausencia de metástasis hepáticas, la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) deben estar por debajo de 2,5 veces el límite superior normal (LSN). Si el paciente tiene metástasis hepáticas, ALT y AST deben ser < 5 × LSN.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. (En pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado, bilirrubina total ≤ 3 × ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal).
   • razón internacional normalizada (INR) ≤ 1.5
10. a) Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA obtenida del sujeto/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo b) Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio
11. Debe poder tragar ribociclib e inhibidor de la aromatasa oral, como letrozol o exemestano.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de ribociclib, inhibidores de la aromatasa (como letrozol) o fulvestrant
2. Enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC). Se permiten antecedentes de metástasis del SNC o compresión del cordón umbilical si el paciente ha estado clínicamente estable durante al menos 4 semanas desde la finalización del tratamiento definitivo y no ha recibido esteroides sistémicos. En el caso de metástasis cerebrales, el paciente debe tener una imagen estable o mejorada al menos 4 semanas después de completar el tratamiento definitivo. Si hay evidencia de enfermedad leptomeníngea activa, el paciente no es elegible.
3. Identificado con crisis visceral, diseminación linfangítica o carcinomatosis leptomeníngea. La crisis visceral no es la mera presencia de metástasis viscerales, sino que implica una disfunción orgánica grave evaluada por síntomas y signos, estudios de laboratorio y progresión rápida de la enfermedad.
4. Recibió más de 1 quimioterapia sistémica previa en el entorno no resecable o metastásico. Si el paciente recibió 1 quimioterapia sistémica previa, el paciente es elegible. Haber recibido terapias previas para el cáncer de mama (como everolimus o agentes experimentales) no afecta la elegibilidad para este estudio.
5. Finalización de una cirugía mayor, quimioterapia, terapia dirigida (como everolimus o agentes experimentales) o radiación dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco en investigación o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes. No se requiere un período de lavado desde la finalización de la terapia antiestrógeno previa (cualquier escenario) o inhibidor de CDK 4/6 previo (si es el escenario 2) hasta el inicio de ribociclib/placebo y antiestrógeno en el ensayo.
6. Efectos tóxicos agudos residuales de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a CTCAE v.4 Grado ≤1. Excepción a este criterio: los pacientes con neuropatía inducida por taxanos de grado 1, cualquier grado de alopecia, amenorrea u otras toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para el paciente según el criterio del investigador, pueden participar en el estudio.
7. Presencia de una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna diagnosticada dentro de los 5 años posteriores a la aleatorización, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas, cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de cuello uterino con resección curativa, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y cáncer colorrectal en estadio I tratado con resección curativa.
8. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
9. El paciente tiene un historial conocido de infección por VIH (la prueba no es obligatoria).

10. Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

    • Antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho, pericarditis sintomática o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
    • Miocardiopatía documentada
    • El paciente tiene una Fracción Ventricular Izquierda (FEVI) conocida <50 % según lo determinado por exploración o ecocardiograma (ECHO) de adquisición múltiple sincronizada (MUGA).

    • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:

      i. Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipocalcemia, hipopotasemia o hipomagnesemia no corregidas, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática ii. Medicamentos concomitantes con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no se pueden suspender o reemplazar con medicamentos alternativos seguros (p. dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio) iii. Incapacidad para determinar el intervalo QTc

    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
    • Presión arterial sistólica (SPB) >160 o <90 mmHg.
11. Intervalo QT corregido (QTcF) > 450 mseg (intervalo QT usando la corrección de Fridericia) en el electrocardiograma de detección. Si se cree que la prolongación del intervalo QTc está relacionada con un desequilibrio electrolítico, se puede repetir un electrocardiograma después de la corrección de los electrolitos. Frecuencia cardíaca media en reposo 50-100 lpm (determinada a partir de ECG).
12. La presencia de cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador o del médico tratante, cause riesgos de seguridad inaceptables, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico o comprometa el cumplimiento del protocolo. Esto incluye infecciones no controladas que podrían verse potencialmente exacerbadas por el tratamiento antineoplásico, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.
13. Actualmente recibe tratamiento, incluidos medicamentos y preparaciones a base de hierbas, con inductores o inhibidores potentes conocidos de las enzimas CYP3A4/5 del citocromo p450, medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5 o preparaciones/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos, que no se pueden descontinuado antes de recibir el fármaco en investigación. Los antirretrovirales, antimicrobianos y antiarrítmicos son los medicamentos más comunes que interactúan con estas enzimas. Consulte la Sección 5: Información farmacéutica y el Apéndice B para obtener más información y una lista de medicamentos que no deben usarse simultáneamente con ribociclib.
14. Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación al mismo tiempo o que hayan recibido agentes en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas del compuesto o los metabolitos activos, lo que sea más largo antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

15 El paciente está usando simultáneamente terapia de reemplazo hormonal. dieciséis. El sujeto está embarazada o amamantando. Se debe controlar la gonadotropina coriónica humana beta (HCG) en suero u orina en todas las pacientes premenopáusicas y perimenopáusicas. (Fulvestrant es la categoría D del embarazo y los inhibidores de CDK4/6 han demostrado teratogenicidad/fetotoxicidad en estudios con animales).