Étude de l'efficacité du ribociclib après progression sur l'inhibition de CDK4/6 chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé HR+ HER2- (MAINTAIN)

Critère d'intégration:

1. Hommes ou femmes âgés d'au moins 18 ans présentant un adénocarcinome du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement avec une maladie non résécable ou métastatique.
2. La biopsie tumorale la plus récente ou l'échantillon de résection chirurgicale doit être positif pour les récepteurs des œstrogènes (ER), les récepteurs de la progestérone (PgR), ou les deux, comme défini par l'immunohistochimie (IHC) ≥ 1 % (selon l'American Society of Clinical Oncology (ASCO )-Directives du College of American Pathologists (CAP)).
3. Cancer du sein HER2 négatif défini par un test d'hybridation in situ négatif ou un statut immunohistochimique (IHC) de 0, 1+ ou 2+. Si IHC est 2+ (c'est-à-dire indéterminé), un test d'hybridation in situ négatif (hybridation in situ fluorescente (FISH), hybridation in situ chromogénique (CISH) ou hybridation in situ améliorée par l'argent (SISH)) est requis par des tests de laboratoire locaux. (conformément aux directives ASCO-CAP).

4. Statut post-ménopausique ou recevant une ablation ovarienne avec un agoniste de la GnRH tel que la goséréline. Le statut post-ménopausique est défini par l'un des critères suivants :

   • Ovariectomie bilatérale préalable.
   • Âge ≥60 ans.
   • Âge < 60 ans et aménorrhée depuis 12 mois ou plus (en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne) et FSH, LH et œstradiol dans la plage postménopausique selon la normale locale Si la patiente ne répond pas aux critères de statut postménopausique mais reçoit une thérapie d'ablation ovarienne avec un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) tel que la goséréline, la patiente est éligible pour cette étude, à condition que l'agoniste de la GnRH soit commencé au moins 2 semaines avant le C1D1 du traitement anti-œstrogénique.
5. Avoir des preuves de maladie mesurable ou non mesurable.
6. Statut de performance du Eastern Cooperative Group (ECOG) de 0 ou 1.
7. Aucun inhibiteur cdk 4/6 antérieur (Closed to Accrual). Si le patient n'a pas reçu de létrozole auparavant, le létrozole sera fourni par Novartis. S'il a déjà progressé sous létrozole, un autre inhibiteur de l'aromatase que le patient n'a pas reçu auparavant est autorisé, selon la norme de soins (anastrazole ou exémestane, non fourni par l'étude). Ribociclib sera fourni par Novartis. Si le patient a déjà reçu du létrozole, de l'anastrazole et de l'exémestane, il n'est pas éligible. Pour le scénario 1, les patients sont autorisés à avoir commencé l'inhibiteur de l'aromatase dans les 4 semaines consécutives précédant l'enregistrement du protocole. Par exemple, il est acceptable pour un patient qui sera traité avec du létrozole dans le scénario 1 d'avoir commencé le létrozole dans les 4 semaines consécutives précédant l'enregistrement du protocole. Aucun fulvestrant préalable n'est autorisé.
8. Scénario 2 : le patient doit avoir reçu un inhibiteur de l'aromatase (létrozole, arimidex, exémestane) ou du tamoxifène ou du fulvestrant plus du palbociclib comme traitement standard ou avoir reçu un inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib ou ribociclib ou abémaciclib), et avoir démontré des signes de progression de la maladie. Si le patient a été inscrit dans un essai clinique randomisé impliquant le ribociclib ou l'abemaciclib ou le palbociclib (comme les séries d'essais MONALEESA ou PALOMA), il doit être connu après l'arrêt de l'étude et la levée de l'aveugle que le patient a reçu le médicament expérimental et non le placebo. Le ribociclib ou l'abemaciclib ou le palbociclib peuvent également être administrés en tant que norme de soins. La documentation de la progression et de la durée de la réponse à l'inhibiteur de l'aromatase ou au tamoxifène plus inhibiteur de CDK 4/6 doit être fournie dans la mesure du possible. Si le patient a déjà reçu du fulvestrant, l'exémestane doit être l'épine dorsale de l'hormonothérapie dans la randomisation. Si le patient a déjà reçu de l'exémestane, le fulvestrant doit être l'épine dorsale de l'hormonothérapie dans la randomisation. Si ni l'un ni l'autre n'a été administré, la sélection du fulvestrant ou de l'exémestane dans la randomisation sera à la discrétion de l'investigateur.

9. Études de laboratoire de base adéquates (hématologiques et chimiques), y compris les paramètres suivants :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500 par microlitre, plaquettes ≥ 75 000 par microlitre, taux d'hémoglobine ≥ 8,0 g/dL lors du dépistage de la numération globulaire complète.
   • Potassium, sodium, calcium total (corrigé uniquement en cas d'hypoalbuminémie), magnésium et phosphore dans les limites normales du laboratoire local (les valeurs de dépistage peuvent être revérifiées après la réplétion électrolytique et avant la première dose du médicament à l'étude, si nécessaire).
   • Taux de créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou taux de filtration glomérulaire estimé > 50 mL/min.
   • En l'absence de métastases hépatiques, l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) doivent être inférieures à 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN). Si le patient a des métastases hépatiques, ALT et AST doivent être < 5 × LSN.
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN. (Chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté, bilirubine totale ≤ 3 × LSN avec bilirubine directe dans la plage normale.)
   • rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5
10. a) Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA obtenus auprès du sujet/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole b) Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude
11. Doit être capable d'avaler du ribociclib et un inhibiteur oral de l'aromatase, tel que le létrozole ou l'exémestane.

Critère d'exclusion:

1. Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des excipients du ribociclib, des inhibiteurs de l'aromatase (tels que le létrozole) ou du fulvestrant
2. Maladie active du système nerveux central (SNC). Des antécédents de métastases du SNC ou de compression du cordon sont admissibles si le patient est cliniquement stable depuis au moins 4 semaines depuis la fin du traitement définitif et qu'il n'a plus de stéroïdes systémiques. En cas de métastases cérébrales, le patient doit avoir une imagerie stable ou améliorée au moins 4 semaines après la fin du traitement définitif. S'il existe des signes de maladie leptoméningée active, le patient n'est pas éligible.
3. Identifié comme ayant une crise viscérale, une propagation lymphangitique ou une carcinose leptoméningée. La crise viscérale n'est pas la simple présence de métastases viscérales mais implique un dysfonctionnement organique sévère tel qu'évalué par les symptômes et les signes, les études de laboratoire et la progression rapide de la maladie.
4. A reçu plus d'une chimiothérapie systémique antérieure dans un contexte non résécable ou métastatique. Si le patient a reçu 1 chimiothérapie systémique antérieure, le patient est éligible. Le fait d'avoir reçu des traitements antérieurs pour le cancer du sein (tels que l'évérolimus ou des agents expérimentaux) n'affecte pas l'éligibilité à cette étude.
5. Achèvement d'une intervention chirurgicale majeure, d'une chimiothérapie, d'une thérapie ciblée (telle que l'évérolimus ou des agents expérimentaux_ ou d'une radiothérapie dans les 14 jours précédant le début du médicament expérimental ou n'a pas récupéré d'effets secondaires majeurs. Il n'y a pas de période de sevrage requise entre la fin d'un traitement anti-œstrogène antérieur (dans l'un ou l'autre scénario) ou d'un inhibiteur CDK 4/6 antérieur (si scénario 2) et l'initiation du ribociclib/placebo et de l'anti-œstrogène à l'essai.
6. Effets toxiques aigus résiduels d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus en grade CTCAE v.4 ≤1. Exception à ce critère : les patients atteints de neuropathie induite par les taxanes de grade 1, de tout grade d'alopécie, d'aménorrhée ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur, sont autorisés à participer à l'étude.
7. Présence d'une tumeur maligne concomitante ou d'une tumeur maligne diagnostiquée dans les 5 ans suivant la randomisation, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde, du cancer de la peau non mélanomateux, du cancer du col de l'utérus curativement réséqué, du cancer localisé de la prostate traité à visée curative et du cancer colorectal de stade I traité avec résection curative.
8. Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie GI qui peut altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par ex. maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
9. Le patient a des antécédents connus d'infection par le VIH (test non obligatoire).

10. Cardiopathie cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

    • Antécédents d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique ou de pontage coronarien (CABG) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
    • Cardiomyopathie documentée
    • Le patient a une fraction ventriculaire gauche (FEVG) connue < 50 %, telle que déterminée par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO).

    • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :

      je. Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypocalcémie, hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique ii. Médicaments concomitants présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent être interrompus ou remplacés par d'autres médicaments sûrs (par ex. dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du médicament à l'étude) iii. Incapacité à déterminer l'intervalle QTc

    • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par exemple, bloc bifasciculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré)
    • Pression artérielle systolique (SPB) > 160 ou < 90 mmHg.
11. Intervalle QT corrigé (QTcF) > 450 msec (intervalle QT utilisant la correction de Fridericia) sur l'électrocardiogramme de dépistage. Si l'allongement de QTc est ressenti comme étant lié à un déséquilibre électrolytique, un ECG peut être répété après correction des électrolytes. Fréquence cardiaque moyenne au repos 50-100 bpm (déterminée à partir de l'ECG).
12. La présence de toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur ou du médecin traitant, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole. Cela inclut les infections non contrôlées qui pourraient potentiellement être exacerbées par un traitement anti-néoplasique, les infections bactériennes ou virales fongiques actives non traitées ou non contrôlées, etc.
13. recevant actuellement un traitement, y compris des médicaments et des préparations à base de plantes, avec des inducteurs ou des inhibiteurs puissants connus des enzymes du cytochrome p450 CYP3A4/5 des médicaments qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5 ou des préparations/médicaments à base de plantes, des compléments alimentaires, qui ne peuvent pas être interrompu avant de recevoir le médicament expérimental. Les antirétroviraux, les antimicrobiens et les antiarythmiques sont les médicaments les plus courants qui interagissent avec ces enzymes. Veuillez vous référer à la Section 5 : Informations pharmaceutiques et à l'Annexe B pour plus d'informations et une liste des médicaments qui ne doivent pas être utilisés en même temps que le ribociclib.
14. Patients recevant simultanément d'autres agents expérimentaux ou ayant reçu des agents expérimentaux dans les 14 jours ou 5 demi-vies du composé ou des métabolites actifs, selon la période la plus longue avant la première dose du traitement à l'étude.

15 Le patient utilise simultanément un traitement hormonal substitutif. 16. Le sujet est enceinte ou allaite. La bêta-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) sérique ou urinaire doit être contrôlée chez toutes les patientes pré- et péri-ménopausées. (Le fulvestrant appartient à la catégorie de grossesse D et les inhibiteurs de CDK4/6 ont démontré une tératogénicité/foetotoxicité dans des études animales.)