Studie účinnosti ribociklibu po progresi inhibice CDK4/6 u pacientek s HR+ HER2-pokročilý karcinom prsu (MAINTAIN)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku minimálně 18 let s histologicky nebo cytologicky potvrzeným adenokarcinomem prsu s neresekabilním nebo metastatickým onemocněním.
2. Nejnovější vzorek biopsie nádoru nebo chirurgické resekce musí být buď pozitivní na estrogen-receptory (ER), pozitivní na progesteronové receptory (PgR), nebo obojí, jak je definováno imunohistochemií (IHC) ≥1 % (podle Americké společnosti klinické onkologie (ASCO )-pokyny College of American Pathologists (CAP).
3. HER2-negativní karcinom prsu definovaný jako negativní in situ hybridizační test nebo imunohistochemický (IHC) stav 0, 1+ nebo 2+. Pokud je IHC 2+ (tj. neurčitý), je místní laboratorní testování vyžadován test negativní in situ hybridizace (fluorescenční in situ hybridizace (FISH), chromogenní in situ hybridizace (CISH) nebo in situ hybridizace s zesíleným stříbrem (SISH)). (podle pokynů ASCO-CAP).

4. Postmenopauzální stav nebo ablace vaječníků s agonistou GnRH, jako je goserelin. Postmenopauzální stav je definován kterýmkoli z následujících kritérií:

   • Předchozí bilaterální ooforektomie.
   • Věk ≥60 let.
   • Věk < 60 let a amenorea po dobu 12 nebo více měsíců (bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo ovariální suprese) a FSH, LH a estradiol v postmenopauzálním rozmezí podle místního normálu Pokud pacientka nesplňuje kritéria pro postmenopauzální stav, ale pacientka, která dostává ovariální ablační terapii agonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), jako je goserelin, je vhodná pro tuto studii za předpokladu, že agonista GnRH je zahájen alespoň 2 týdny před C1D1 antiestrogenovou terapií.
5. Mít důkazy o měřitelné nebo neměřitelné nemoci.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Group (ECOG) 0 nebo 1.
7. Žádný předchozí inhibitor cdk 4/6 (uzavřeno do přírůstku). Pokud pacientka dříve letrozol nedostávala, bude jí letrozol dodávat společnost Novartis. Pokud dříve progredovala na letrozolu, je povolen další inhibitor aromatázy, který pacientka dříve neužívala, podle standardní péče (anastrazol nebo exemestan, nedodává se ve studii). Ribociclib bude dodávat Novartis. Pokud pacientka dříve užívala letrozol, anastrazol a exemestan, není způsobilá. U scénáře 1 je pacientům povoleno zahájit léčbu inhibitorem aromatázy během 4 po sobě jdoucích týdnů před registrací protokolu. Například je přijatelné, aby pacientka, která bude léčena letrozolem ve scénáři č. 1, začala užívat letrozol během 4 po sobě jdoucích týdnů před registrací protokolu. Není povolen žádný předchozí fulvestrant.
8. Scénář 2: pacientka musí dostávat inhibitor aromatázy (letrozol, arimidex, exemestan) nebo tamoxifen nebo fulvestrant plus palbociclib jako standardní péči nebo dostávat inhibitor CDK4/6 (palbociclib nebo ribociclib nebo abemaciclib) a musí být prokázána progrese onemocnění. Pokud byl pacient zařazen do randomizované klinické studie zahrnující ribociclib nebo abemaciclib nebo palbociklib (jako je série studií MONALEESA nebo PALOMA), pak musí být po přerušení studie a odslepení známo, že pacient dostal hodnocený lék a nikoli placebo. Ribociclib nebo abemaciclib nebo palbociclib lze také podat jako standardní péči. Kdykoli je to možné, měla by být poskytnuta dokumentace progrese a trvání odpovědi na inhibitor aromatázy nebo tamoxifen plus inhibitor CDK 4/6. Pokud pacientka dříve dostávala fulvestrant, exemestan musí být při randomizaci páteří hormonální terapie. Pokud pacientka dříve užívala exemestan, fulvestrant musí být při randomizaci páteří hormonální terapie. Pokud nebyl podán ani jeden, výběr fulvestrantu nebo exemestanu v randomizaci závisí na uvážení zkoušejícího.

9. Adekvátní základní laboratorní studie (hematologické a chemické), včetně následujících parametrů:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 na mikrolitr, krevní destičky ≥ 75 000 na mikrolitr, hladina hemoglobinu ≥ 8,0 gm/dl při screeningu kompletního krevního obrazu.
   • Draslík, sodík, celkový vápník (upraveno pouze v případě hypoalbuminémie), hořčík a fosfor v rámci normálních limitů místní laboratoře (hodnoty screeningu lze v případě potřeby znovu zkontrolovat po doplnění elektrolytů a před první dávkou studijní medikace).
   • Hladina kreatininu v séru ≤ 1,5 mg/dl nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace > 50 ml/min.
   • Při absenci jaterních metastáz by alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) měly být pod 2,5násobkem horní hranice normy (ULN). Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST by měly být < 5 × ULN.
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. (U pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem je celkový bilirubin ≤ 3 × ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí.)
   • mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5
10. a) Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA získané od subjektu/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem b) Subjekty musí být ochotné a schopné dodržet plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie
11. Musí být schopen spolknout ribociclib a perorální inhibitor aromatázy, jako je letrozol nebo exemestan.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku ribociklibu, inhibitory aromatázy (jako je letrozol) nebo fulvestrant
2. Aktivní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Metastázy do CNS nebo komprese míchy v anamnéze jsou přípustné, pokud je pacient klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů od dokončení definitivní léčby a nemá systémové steroidy. V případě mozkových metastáz musí mít pacient stabilní nebo zlepšené zobrazení alespoň 4 týdny po dokončení definitivní léčby. Pokud se prokáže aktivní leptomeningeální onemocnění, pacient je nezpůsobilý.
3. Identifikována jako viscerální krize, lymfangitické šíření nebo leptomeningeální karcinomatóza. Viscerální krize není pouhou přítomností viscerálních metastáz, ale implikuje těžkou orgánovou dysfunkci, jak je hodnoceno symptomy a příznaky, laboratorními studiemi a rychlou progresí onemocnění.
4. Podstoupil více než 1 předchozí systémovou chemoterapii v neresekabilním nebo metastatickém stavu. Pokud pacient předtím dostal 1 systémovou chemoterapii, je způsobilý. Absolvování předchozí léčby rakoviny prsu (jako je everolimus nebo experimentální látky) neovlivňuje způsobilost pro tuto studii.
5. Dokončení velkého chirurgického zákroku, chemoterapie, cílená terapie (jako je everolimus nebo experimentální látky nebo ozařování během 14 dnů před zahájením zkoušeného léku nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků. Od dokončení předchozí antiestrogenové terapie (oba scénář) nebo předchozího inhibitoru CDK 4/6 (pokud je scénář 2) do zahájení léčby ribociclibem/placebem a antiestrogenem ve studii není vyžadováno žádné vymývací období.
6. Reziduální akutní toxické účinky předchozí protinádorové léčby, které neustoupily na CTCAE v.4 stupeň ≤1. Výjimka z tohoto kritéria: do studie mohou vstoupit pacienti s neuropatií vyvolanou taxanem 1. stupně, jakýmkoli stupněm alopecie, amenoreou nebo jinými toxicitami, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího.
7. Přítomnost souběžné malignity nebo malignity diagnostikované do 5 let od randomizace, s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže, kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku, lokalizovaného karcinomu prostaty léčeného s kurativním záměrem a kolorektálního karcinomu stadia I léčeného kurativní resekce.
8. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
9. Pacient má v anamnéze HIV infekci (testování není povinné).

10. Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace včetně kteréhokoli z následujících:

    • Anamnéza infarktu myokardu (MI), anginy pectoris, symptomatické perikarditidy nebo bypassu koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před vstupem do studie
    • Dokumentovaná kardiomyopatie
    • Pacient má známou frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo zjištěno skenováním s více hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).

    • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo některý z následujících stavů:

      i. Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalcémie, hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze ii. Souběžně podávané léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit nebo nahradit bezpečnou alternativní léčbou (např. během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie s léčivem) iii. Neschopnost určit QTc interval

    • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), úplná blokáda levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
    • Systolický krevní tlak (SPB) >160 nebo <90 mmHg.
11. Korigovaný QT interval (QTcF) > 450 ms (QT interval s použitím Fridericiovy korekce) na screeningovém elektrokardiogramu. Pokud se zdá, že prodloužení QTc souvisí s nerovnováhou elektrolytů, lze po úpravě elektrolytů opakovat EKG. Průměrná klidová tepová frekvence 50-100 tepů za minutu (určeno z EKG).
12. Přítomnost jakéhokoli jiného souběžného závažného a/nebo nekontrolovaného zdravotního stavu, který by podle úsudku zkoušejícího nebo ošetřujícího lékaře způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu. To zahrnuje nekontrolované infekce, které by mohly být potenciálně zhoršeny antineoplastickou léčbou, aktivní neléčené nebo nekontrolované mykotické bakteriální nebo virové infekce atd.
13. V současné době se léčí, včetně léků a rostlinných přípravků, se známými silnými induktory nebo inhibitory enzymů cytochromu p450 léky CYP3A4/5, které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5 nebo rostlinné přípravky/léky, doplňky stravy, které nelze přerušeno před podáním zkoušeného léku. Antiretrovirální, antimikrobiální a antiarytmika jsou nejběžnější léky, které interagují s těmito enzymem. Další informace a seznam léků, které by se neměly užívat současně s ribociclibem, naleznete v části 5: Farmaceutické informace a v příloze B.
14. Pacienti, kteří dostávají současně jakákoliv jiná zkoumaná činidla nebo kteří dostávali zkoumaná činidla během 14 dnů nebo 5 poločasů sloučeniny nebo aktivních metabolitů, podle toho, co je delší před první dávkou studijní léčby.

15 Pacientka současně užívá hormonální substituční terapii. 16. Subjekt je těhotná nebo kojící. Beta-lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru nebo moči musí být vyšetřen u všech pacientek před a perimenopauze. (Fulvestrant je těhotenská kategorie D a inhibitory CDK4/6 prokázaly teratogenitu/fetotoxicitu ve studiích na zvířatech.)