Tutkimus ribosiklibin tehosta etenemisen jälkeen CDK4/6:n estoon potilailla, joilla on HR+ HER2 – edennyt rintasyöpä (MAINTAIN)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vähintään 18-vuotiaat miehet tai naiset, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu rinnan adenokarsinooma, johon liittyy leikkaamaton tai metastaattinen sairaus.
2. Viimeisimmän kasvainbiopsian tai kirurgisen resektionäytteen on oltava joko estrogeenireseptoripositiivinen (ER)-positiivinen, progesteronireseptori (PgR)-positiivinen tai molemmat, immunohistokemian (IHC) mukaan ≥1 % (American Society of Clinical Oncology (ASCO) mukaan )-College of American Pathologists (CAP) -ohjeet).
3. HER2-negatiivinen rintasyöpä, joka määritellään negatiiviseksi in situ -hybridisaatiotestiksi tai immunohistokemian (IHC) tilaksi 0, 1+ tai 2+. Jos IHC on 2+ (ts. epämääräinen), paikallisella laboratoriotestillä vaaditaan negatiivinen in situ -hybridisaatio (fluoresoiva in situ -hybridisaatio (FISH), kromogeeninen in situ -hybridisaatio (CISH) tai hopealla tehostettu in situ -hybridisaatio (SISH)). (ASCO-CAP-ohjeiden mukaisesti).

4. Postmenopausaalinen tila tai munasarjojen ablaatio GnRH-agonistilla, kuten gosereliinilla. Postmenopausaalinen tila määritellään jollakin seuraavista kriteereistä:

   • Aikaisempi kahdenvälinen munanpoisto.
   • Ikä ≥ 60 vuotta.
   • Ikä <60 ja kuukautiset vähintään 12 kuukautta (jos kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen suppressiota ei ole annettu) ja FSH, LH ja estradioli postmenopausaalisella alueella paikallista normaalia kohden Jos potilas ei täytä postmenopausaalisen tilan kriteerejä, mutta saa munasarjojen ablaatiohoitoa gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistilla, kuten gosereliinilla, potilas on kelvollinen tähän tutkimukseen edellyttäen, että GnRH-agonisti aloitetaan vähintään 2 viikkoa ennen antiestrogeenihoidon C1D1-hoitoa.
5. Sinulla on näyttöä mitattavissa olevasta tai ei-mitattavasta sairaudesta.
6. Eastern Cooperative Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
7. Ei aikaisempaa cdk 4/6 -estäjää (suljettu kertymään). Jos potilas ei ole aiemmin saanut letrotsolia, letrotsolin toimittaa Novartis. Jos potilas on aiemmin edennyt letrotsolilla, toinen aromataasi-inhibiittori, jota potilas ei ole aiemmin saanut, on sallittu hoitostandardien mukaan (anastratsoli tai eksemestaani, ei ole mukana tutkimuksessa). Ribociclib toimittaa Novartis. Jos potilas on aiemmin saanut letrotsolia, anastratsolia ja eksemestaania, hän ei ole kelvollinen. Skenaariossa 1 potilaiden sallitaan aloittaa aromataasi-inhibiittori 4 peräkkäisen viikon sisällä ennen protokollan rekisteröintiä. On esimerkiksi hyväksyttävää, että potilas, jota hoidetaan letrotsolilla skenaariossa #1, on aloittanut letrotsolin 4 peräkkäisen viikon sisällä ennen protokollan rekisteröintiä. Aikaisempaa fulvestranttia ei sallita.
8. Skenaario 2: potilaan on täytynyt saada aromataasi-inhibiittoria (letrotsoli, arimideksi, eksemestaani) tai tamoksifeenia tai fulvestranttia plus palbosiklibia normaalina hoitona tai saanut CDK4/6-estäjää (palbociclib tai ribociclib tai abemaciclib), ja hänellä on täytynyt osoittaa taudin etenemistä. Jos potilas osallistui satunnaistettuun kliiniseen tutkimukseen, johon osallistui ribosiclib, abemaciclib tai palbociclib (kuten MONALEESA- tai PALOMA-kokeet), tutkimuksen keskeyttämisen ja sokkoutumisen jälkeen on tiedettävä, että potilas sai tutkittavaa lääkettä eikä lumelääkettä. Ribociclib tai abemaciclib tai palbociclib voidaan myös antaa normaalina hoitona. Dokumentaatio aromataasi-inhibiittorin tai tamoksifeenin ja CDK 4/6 -estäjän vasteen etenemisestä ja kestosta tulee toimittaa aina kun mahdollista. Jos potilas on saanut aiemmin fulvestranttia, eksemestaanin on oltava hormonihoidon runko satunnaistuksessa. Jos potilas on aiemmin saanut eksemestaania, fulvestrantin on oltava hormonihoidon runko satunnaistuksessa. Jos kumpaakaan ei ole annettu, fulvestrantin tai eksemestaanin valinta satunnaistuksessa tapahtuu tutkijan harkinnan mukaan.

9. Riittävät lähtötason laboratoriotutkimukset (hematologiset ja kemialliset), mukaan lukien seuraavat parametrit:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500 mikrolitraa kohti, verihiutaleet ≥ 75 000 mikrolitraa kohti, hemoglobiinitaso ≥ 8,0 gm/dl täydellisen verenkuvan seulonnassa.
   • Kalium, natrium, kokonaiskalsium (korjattu vain hypoalbuminemiassa), magnesium ja fosfori paikallisen laboratorion normaaleissa rajoissa (seulontaarvot voidaan tarkistaa tarvittaessa uudelleen elektrolyytin täyttymisen jälkeen ja ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta).
   • Seerumin kreatiniinitaso ≤ 1,5 mg/dl tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus > 50 ml/min.
   • Maksametastaasien puuttuessa alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) tulee olla alle 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN). Jos potilaalla on maksametastaaseja, ALAT- ja ASAT-arvojen tulee olla < 5 × ULN.
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN. (Potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini ≤ 3 × ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella.)
   • kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5
10. a) Tutkittavalta/lailliselta edustajalta saatu kirjallinen suostumus ja HIPAA-valtuutus ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista b) Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotestejä ja muita tutkimuksen vaatimuksia.
11. On kyettävä nielemään ribosiklibiä ja oraalista aromataasi-inhibiittoria, kuten letrotsolia tai eksemestaania.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys jollekin ribosiklibin, aromataasin estäjille (kuten letrotsoli) tai fulvestrantin apuaineille
2. Aktiivisen keskushermoston (CNS) sairaus. Aiemmat keskushermoston etäpesäkkeet tai napanuoran kompressio ovat sallittuja, jos potilas on ollut kliinisesti vakaa vähintään 4 viikon ajan lopullisen hoidon päättymisen jälkeen ja ei saa systeemisiä steroideja. Aivometastaasien tapauksessa potilaalla on oltava vakaa tai parantunut kuvantaminen vähintään 4 viikon kuluttua lopullisen hoidon päättymisestä. Jos on näyttöä aktiivisesta leptomeningeaalisesta sairaudesta, potilas ei kelpaa.
3. Todettu olevan viskeraalinen kriisi, lymfangiittien leviäminen tai leptomeningeaalinen karsinomatoosi. Viskeraalinen kriisi ei ole pelkkä sisäelinten etäpesäkkeiden esiintyminen, vaan se tarkoittaa vakavaa elinten toimintahäiriötä oireiden ja merkkien, laboratoriotutkimusten ja taudin nopean etenemisen perusteella arvioituna.
4. Sai useamman kuin yhden aiemman systeemisen kemoterapian ei-leikkauskelpoisessa tai metastaattisessa ympäristössä. Jos potilas on aiemmin saanut yhden systeemisen kemoterapian, potilas on kelvollinen. Rintasyövän aiempi hoito (kuten everolimuusi tai kokeelliset aineet) ei vaikuta kelpoisuuteen tähän tutkimukseen.
5. Suuren leikkauksen, kemoterapian, kohdennetun hoidon (kuten everolimuusi tai kokeelliset aineet_ tai sädehoito) päätökseen 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista. Aiemman antiestrogeenihoidon (joko skenaario) tai CDK 4/6 -estäjän (jos skenaario 2) päättymisestä ribosiclib/plasebo- ja antiestrogeenihoidon aloittamiseen ei vaadita poistumisaikaa.
6. Aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuutit toksiset vaikutukset, jotka eivät ole parantuneet CTCAE v.4:ksi, aste ≤1. Poikkeus tähän kriteeriin: tutkimukseen saavat osallistua potilaat, joilla on 1. asteen taksaanin aiheuttama neuropatia, mikä tahansa aste hiustenlähtö, kuukautiset tai muut toksisuudet, joita ei pidetä potilaalle turvallisuusriskinä tutkijan harkinnan mukaan.
7. Samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain, joka on diagnosoitu 5 vuoden sisällä satunnaistamisesta, lukuun ottamatta tyvi- tai levyepiteelisyöpää, ei-melanomatoottista ihosyöpää, parantavasti leikattua kohdunkaulan syöpää, paikallista eturauhassyöpää, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella, ja I vaiheen paksusuolensyöpää, jota hoidetaan parantava resektio.
8. Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).
9. Potilaalla on tiedossa HIV-infektio (testaus ei pakollinen).

10. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai sydämen repolarisaatiopoikkeavuus, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Aiemmin sydäninfarkti (MI), angina pectoris, oireinen perikardiitti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista
    • Dokumentoitu kardiomyopatia
    • Potilaalla on tiedossa vasemman kammion fraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO).

    • Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:

      i. Torsades de Pointen (TdP) riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalsemia, hypokalemia tai hypomagnesemia, aiempi sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia ii. Samanaikaiset lääkkeet, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa ja/tai joiden tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointea ja joita ei voida keskeyttää tai korvata turvallisella vaihtoehtoisella lääkkeellä (esim. 5 puoliintumisajan sisällä tai 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista) iii. Kyvyttömyys määrittää QTc-aikaa

    • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkealaatuinen AV-katkos (esim. bifaskikulaarinen katkos, Mobitz-tyypin II ja kolmannen asteen AV-katkos)
    • Systolinen verenpaine (SPB) >160 tai <90 mmHg.
11. Korjattu QT-aika (QTcF) > 450 ms (QT-aika Friderician korjauksella) seulontasähkökardiogrammissa. Jos QTc-ajan pidentymisen koetaan liittyvän elektrolyyttitasapainoon, EKG voidaan toistaa elektrolyyttien korjaamisen jälkeen. Keskimääräinen leposyke 50-100 bpm (määritetty EKG:stä).
12. Minkä tahansa muun samanaikaisen vakavan ja/tai hallitsemattoman sairauden esiintyminen, joka tutkijan tai hoitavan lääkärin arvion mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä, estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi protokollan noudattamisen. Tämä sisältää hallitsemattomat infektiot, joita antineoplastinen hoito voi mahdollisesti pahentaa, aktiiviset hoitamattomat tai hallitsemattomat sieni-bakteeri- tai virusinfektiot jne.
13. Saat parhaillaan hoitoa, mukaan lukien lääkkeet ja yrttivalmisteet, tunnetuilla vahvoilla sytokromi p450 -entsyymien CYP3A4/5-entsyymien indusoijilla tai estäjillä, lääkkeillä, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta tai kasviperäisillä valmisteilla/lääkkeillä, ravintolisillä, joita ei voida lopetettu ennen tutkimuslääkkeen saamista. Antiretroviraaliset lääkkeet, mikrobilääkkeet ja rytmihäiriölääkkeet ovat yleisimpiä lääkkeitä, jotka ovat vuorovaikutuksessa näiden entsyymien kanssa. Katso kohta 5: Farmaseuttiset tiedot ja liite B saadaksesi lisätietoja ja luettelon lääkkeistä, joita ei tule käyttää samanaikaisesti ribosiclibin kanssa.
14. Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti muita tutkimusaineita tai ovat saaneet tutkimusaineita 14 päivän tai 5 yhdisteen tai aktiivisten metaboliittien puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

15 Potilas käyttää samanaikaisesti hormonikorvaushoitoa. 16. Kohde on raskaana tai imettää. Seerumin tai virtsan beeta-ihmisen koriongonadotropiini (HCG) on tarkistettava kaikilta pre- ja perimenopausaalisilla potilailla. (Fulvestrantti on raskausluokka D, ja CDK4/6-estäjät ovat osoittaneet teratogeenisuutta/sikiötoksisuutta eläinkokeissa.)