Onderzoek naar de werkzaamheid van ribociclib na progressie van CDK4/6-remming bij patiënten met HR+ HER2-borstkanker in een gevorderd stadium (MAINTAIN)

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen van ten minste 18 jaar met histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de borst met inoperabele of gemetastaseerde ziekte.
2. Het meest recente tumorbiopsie- of chirurgische resectiemonster moet ofwel oestrogeenreceptor (ER) positief, progesteronreceptor (PgR) positief zijn, of beide, zoals gedefinieerd door immunohistochemie (IHC) ≥1% (volgens de American Society of Clinical Oncology (ASCO )-Richtlijnen van het College of American Pathologists (CAP).
3. HER2-negatieve borstkanker gedefinieerd als een negatieve in situ hybridisatietest of een immunohistochemie (IHC) status van 0, 1+ of 2+. Als IHC 2+ is (d.w.z. onbepaald), is een negatieve in situ hybridisatie (Fluorescent in situ hybridization (FISH), Chromogenic in situ hybridization (CISH) of Silver-enhanced in situ hybridization (SISH))-test vereist door lokale laboratoriumtests. (volgens de ASCO-CAP richtlijnen).

4. Postmenopauzale status of ovariële ablatie ondergaan met een GnRH-agonist zoals gosereline. Postmenopauzale status wordt bepaald door een van de volgende criteria:

   • Eerdere bilaterale ovariëctomie.
   • Leeftijd ≥60 jaar.
   • Leeftijd <60 en amenorroe gedurende 12 of meer maanden (bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen, toremifen of onderdrukking van de eierstokken) en FSH, LH en oestradiol in het postmenopauzale bereik volgens lokaal normaal Als de patiënt niet voldoet aan de criteria voor postmenopauzale status maar ovariële ablatietherapie krijgt met een gonadotropine-releasing hormone (GnRH)-agonist zoals gosereline, komt de patiënt in aanmerking voor dit onderzoek, op voorwaarde dat de GnRH-agonist ten minste 2 weken voorafgaand aan C1D1 van anti-oestrogeentherapie wordt gestart.
5. Bewijs hebben van meetbare of onmeetbare ziekte.
6. Eastern Cooperative Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
7. Geen eerdere cdk 4/6-remmer (Closed to Accrual). Als de patiënt niet eerder letrozol heeft gekregen, wordt letrozol geleverd door Novartis. Als er progressie is opgetreden met letrozol, is een andere aromataseremmer die de patiënt niet eerder heeft gekregen, toegestaan ​​volgens de zorgstandaard (anastrazol of exemestaan, niet geleverd door onderzoek). Ribociclib wordt geleverd door Novartis. Als de patiënt eerder letrozol, anastrazol en exemestaan ​​heeft gekregen, komt hij of zij niet in aanmerking. Voor scenario 1 mogen patiënten binnen 4 opeenvolgende weken voorafgaand aan protocolregistratie met de aromataseremmer zijn gestart. Het is bijvoorbeeld acceptabel voor een patiënt die in scenario #1 met letrozol zal worden behandeld, om binnen 4 opeenvolgende weken voorafgaand aan protocolregistratie met letrozol te zijn begonnen. Geen voorafgaande fulvestrant toegestaan.
8. Scenario 2: de patiënt moet standaard een aromataseremmer (letrozol, arimidex, exemestaan) of tamoxifen of fulvestrant plus palbociclib hebben gekregen of een CDK4/6-remmer (palbociclib of ribociclib of abemaciclib) hebben gekregen, en er is bewijs van ziekteprogressie. Als de patiënt was ingeschreven in een gerandomiseerde klinische studie met ribociclib of abemaciclib of palbociclib (zoals de MONALEESA- of PALOMA-onderzoeksreeks), dan moet na stopzetting en deblindering van de studie bekend zijn dat de patiënt het onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen en niet placebo. Ribociclib of abemaciclib of palbociclib kunnen ook als standaardbehandeling worden gegeven. Documentatie van progressie en responsduur op aromataseremmer of tamoxifen plus CDK 4/6-remmer moet waar mogelijk worden verstrekt. Als de patiënt eerder fulvestrant heeft gekregen, moet exemestaan ​​de ruggengraat van de hormoontherapie zijn in de randomisatie. Als de patiënt eerder exemestaan ​​heeft gekregen, moet fulvestrant de ruggengraat van de hormoontherapie zijn in de randomisatie. Als geen van beide is toegediend, zal de selectie van fulvestrant of exemestaan ​​in de randomisatie naar goeddunken van de onderzoeker zijn.

9. Adequate baseline laboratoriumonderzoeken (hematologische en chemie), inclusief de volgende parameters:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500 per microliter, bloedplaatjes ≥ 75.000 per microliter, hemoglobinegehalte ≥ 8,0 g/dl bij screening volledig bloedbeeld.
   • Kalium, natrium, totaal calcium (alleen gecorrigeerd in het geval van hypoalbuminemie), magnesium en fosfor binnen de normale limieten van het lokale laboratorium (screeningswaarden kunnen opnieuw worden gecontroleerd na elektrolytenrepletie en, indien nodig, vóór de eerste dosis studiemedicatie).
   • Serumcreatininegehalte ≤ 1,5 mg/dl of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid > 50 ml/min.
   • Bij afwezigheid van levermetastasen moeten alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) lager zijn dan 2,5 × de bovengrens van normaal (ULN). Als de patiënt levermetastasen heeft, moeten ALAT en ASAT < 5 × ULN zijn.
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN. (Bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert, totaal bilirubine ≤ 3 × ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik.)
   • internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5
10. a) Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie verkregen van de proefpersoon/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures b) Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek
11. Moet ribociclib en orale aromataseremmers, zoals letrozol of exemestaan, kunnen slikken.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van ribociclib, aromataseremmers (zoals letrozol) of fulvestrant
2. Actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS). Een voorgeschiedenis van CZS-metastasen of compressie van de navelstreng is toegestaan ​​als de patiënt gedurende ten minste 4 weken klinisch stabiel is sinds de voltooiing van de definitieve behandeling en geen systemische steroïden meer gebruikt. Bij hersenmetastasen moet de patiënt minimaal 4 weken na afronding van de definitieve behandeling stabiele of verbeterde beeldvorming hebben. Als er aanwijzingen zijn voor actieve leptomeningeale ziekte, komt de patiënt niet in aanmerking.
3. Geïdentificeerd als viscerale crisis, lymfangitische verspreiding of leptomeningeale carcinomatose. Viscerale crisis is niet louter de aanwezigheid van viscerale metastasen, maar impliceert ernstige orgaandisfunctie zoals beoordeeld aan de hand van symptomen en tekenen, laboratoriumonderzoeken en snelle progressie van de ziekte.
4. Meer dan 1 eerdere systemische chemotherapie gekregen in een niet-reseceerbare of gemetastaseerde setting. Als de patiënt 1 eerdere systemische chemotherapie heeft ondergaan, komt de patiënt in aanmerking. Het hebben van eerdere therapieën voor borstkanker (zoals everolimus of experimentele middelen) heeft geen invloed op geschiktheid voor deze studie.
5. Voltooiing van een grote operatie, chemotherapie, gerichte therapie (zoals everolimus of experimentele middelen) of bestraling binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of niet hersteld van ernstige bijwerkingen. Er is geen verplichte wash-outperiode vanaf voltooiing van eerdere anti-oestrogeentherapie (beide scenario's) of eerdere CDK 4/6-remmer (indien scenario 2) tot aanvang van ribociclib/placebo en anti-oestrogeen in onderzoek.
6. Resterende acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot CTCAE v.4 Graad ≤1. Uitzondering op dit criterium: patiënten met graad 1 taxaan-geïnduceerde neuropathie, elke graad van alopecia, amenorroe of andere toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd, mogen deelnemen aan het onderzoek.
7. Aanwezigheid van een gelijktijdige maligniteit of maligniteit gediagnosticeerd binnen 5 jaar na randomisatie, met uitzondering van basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker, curatief gereseceerde baarmoederhalskanker, gelokaliseerde prostaatkanker die curatief wordt behandeld en stadium I colorectale kanker die wordt behandeld met curatieve resectie.
8. Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
9. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie (testen niet verplicht).

10. Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of cardiale repolarisatieafwijking, waaronder een van de volgende:

    • Geschiedenis van myocardinfarct (MI), angina pectoris, symptomatische pericarditis of coronaire bypass-transplantaat (CABG) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
    • Gedocumenteerde cardiomyopathie
    • Patiënt heeft een bekende linkerventrikelfractie (LVEF) <50%, zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO).

    • Lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom, of een van de volgende:

      i. Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypocalciëmie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie ii. Gelijktijdige medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze torsades de pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie (bijv. binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel) iii. Onvermogen om het QTc-interval te bepalen

    • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
    • Systolische bloeddruk (SPB) >160 of <90 mmHg.
11. Gecorrigeerd QT-interval (QTcF) > 450 msec (QT-interval met behulp van Fridericia's correctie) op screening-elektrocardiogram. Als wordt aangenomen dat QTc-verlenging verband houdt met een verstoring van de elektrolytenbalans, kan een ECG worden herhaald na correctie van de elektrolyten. Gemiddelde hartslag in rust 50-100 bpm (bepaald uit ECG).
12. De aanwezigheid van een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker of behandelend arts, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen. Dit omvat ongecontroleerde infecties die mogelijk kunnen worden verergerd door antineoplastische behandeling, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmelinfecties, bacteriële of virale infecties, enz.
13. Momenteel onder behandeling, inclusief medicijnen en kruidenpreparaten, met bekende sterke inductoren of remmers van cytochroom p450-enzymen CYP3A4/5-medicijnen die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5 of kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen, die niet kunnen worden stopgezet voordat u het onderzoeksgeneesmiddel kreeg. Antiretrovirale middelen, antimicrobiële middelen en antiaritmica zijn de meest voorkomende medicijnen die een wisselwerking hebben met deze enzymen. Raadpleeg rubriek 5: Farmaceutische informatie en bijlage B voor meer informatie en een lijst met geneesmiddelen die niet gelijktijdig met ribociclib mogen worden gebruikt.
14. Patiënten die gelijktijdig andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen of die onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van de verbinding of actieve metabolieten, afhankelijk van wat het langst is vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

15 Patiënt gebruikt gelijktijdig hormoonsubstitutietherapie. 16. Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding. Serum of urine bèta-humaan choriongonadotrofine (HCG) moet worden gecontroleerd bij alle pre- en perimenopauzale patiënten. (Fulvestrant is zwangerschapscategorie D en CDK4/6-remmers hebben teratogeniciteit/foetotoxiciteit aangetoond in dierstudies.)