HR+ HER2- 進行乳癌患者における CDK4/6 阻害に対する進行後のリボシクリブの有効性に関する研究 (MAINTAIN)

包含基準:

1. -切除不能または転移性疾患を伴う乳房の腺癌が組織学的または細胞学的に確認された18歳以上の男性または女性。
2. 最新の腫瘍生検または外科的切除標本は、免疫組織化学 (IHC) で定義されているように、エストロゲン受容体 (ER) 陽性、プロゲステロン受容体 (PgR) 陽性、またはその両方である必要があります。 )-College of American Pathologists (CAP) ガイドライン)。
3. -in situハイブリダイゼーション試験が陰性であるか、免疫組織化学（IHC）ステータスが0、1+、または2+であると定義されるHER2陰性乳がん。 IHC が 2+ の場合 (つまり、 不確定)、陰性の in situ ハイブリダイゼーション (蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH)、発色 in situ ハイブリダイゼーション (CISH)、または銀増強 in situ ハイブリダイゼーション (SISH)) 試験は、現地の実験室試験で必要とされます。 (ASCO-CAP ガイドラインに従って)。

4. -閉経後の状態、またはゴセレリンなどのGnRHアゴニストによる卵巣切除を受けている。 閉経後の状態は、次の基準のいずれかによって定義されます。

   • -以前の両側卵巣摘出術。
   • 年齢は60歳以上。
   • 年齢が 60 歳未満で、無月経が 12 か月以上 (化学療法、タモキシフェン、トレミフェン、または卵巣抑制がない場合) で、FSH、LH、およびエストラジオールが局所正常値の閉経後の範囲にある 患者が閉経後の状態の基準を満たしていない場合ゴセレリンなどのゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストによる卵巣切除療法を受けている場合、抗エストロゲン療法のC1D1の少なくとも2週間前にGnRHアゴニストが開始されている場合、患者はこの研究に適格です。
5. 測定可能または測定不可能な疾患の証拠がある。
6. 0または1の東部協同組合グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス。
7. 以前の cdk 4/6 阻害剤はありません (発生はクローズ)。 患者が以前にレトロゾールを受けていない場合、レトロゾールはノバルティスから供給されます。 以前にレトロゾールで進行した場合、患者が以前に受けたことのない別のアロマターゼ阻害剤は、標準治療に従って許可されます（研究では提供されていないアナストラゾールまたはエキセメスタン）。 Ribociclib は Novartis から提供されます。 患者が以前にレトロゾール、アナストラゾール、およびエキセメスタンを投与されたことがある場合は、適格ではありません。 シナリオ 1 の場合、患者はプロトコル登録前の連続 4 週間以内にアロマターゼ阻害剤を開始することが許可されます。 たとえば、シナリオ 1 でレトロゾールで治療される患者は、プロトコル登録前の連続 4 週間以内にレトロゾールを開始していれば許容されます。 以前のフルベストラントは許可されていません。
8. シナリオ 2: 患者は、アロマターゼ阻害剤 (レトロゾール、アリミデックス、エキセメスタン) またはタモキシフェンまたはフルベストラントとパルボシクリブを標準治療として受けているか、または CDK4/6 阻害剤 (パルボシクリブまたはリボシクリブまたはアベマシクリブ) を受けており、疾患進行の証拠を示している必要があります。 患者がリボシクリブまたはアベマシクリブまたはパルボシクリブを含む無作為化臨床試験（MONALEESAまたはPALOMAシリーズの試験など）に登録された場合、試験の中止および盲検解除後に、患者がプラセボではなく治験薬を投与されたことを知る必要があります。 Ribociclib または abemaciclib または palbociclib も標準治療として投与できます。 可能な限り、アロマターゼ阻害剤またはタモキシフェンと CDK 4/6 阻害剤の併用による進行と奏効期間の記録を提供する必要があります。 患者が以前にフルベストラントを投与された場合、エキセメスタンは、無作為化におけるホルモン療法のバックボーンでなければなりません。 患者が以前にエキセメスタンを投与された場合、無作為化ではフルベストラントがホルモン療法のバックボーンでなければなりません。 どちらも投与されていない場合、無作為化におけるフルベストラントまたはエキセメスタンの選択は、研究者の裁量による。

9. 以下のパラメーターを含む、適切なベースラインの臨床検査（血液学的および化学的検査）：

   • -好中球の絶対数がマイクロリットルあたり1500以上、血小板がマイクロリットルあたり75,000以上、全血球数のスクリーニングでヘモグロビンレベルが8.0 gm / dL以上。
   • カリウム、ナトリウム、総カルシウム（低アルブミン血症の場合にのみ補正）、マグネシウム、およびリンが現地の検査室の正常範囲内にある（必要に応じて、電解質の補充後、治験薬の初回投与前にスクリーニング値を再確認できます）。
   • -血清クレアチニンレベル≤1.5 mg / dLまたは推定糸球体濾過率> 50 mL /分。
   • 肝転移がない場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) は、正常値の上限 (ULN) の 2.5 倍未満である必要があります。 患者に肝転移がある場合、ALT および AST は < 5 × ULN である必要があります。
   • -総ビリルビン≤1.5 x ULN。 （十分に記録されたギルバート症候群の患者では、総ビリルビン≤3×ULNで、直接ビリルビンは正常範囲内です。）
   • 国際正規化比率 (INR) ≤ 1.5
10. a）プロトコル関連の手順を実行する前に、書面によるインフォームドコンセントと被験者/法定代理人から取得したHIPAA承認b）被験者は、予定された訪問、治療スケジュール、実験室試験、および研究のその他の要件を喜んで遵守できる必要があります
11. リボシクリブと、レトロゾールやエキセメスタンなどの経口アロマターゼ阻害剤を飲み込める必要があります。

除外基準:

1. -患者は、リボシクリブの賦形剤、アロマターゼ阻害剤（レトロゾールなど）またはフルベストラントのいずれかに対する既知の過敏症を持っています
2. -アクティブな中枢神経系（CNS）疾患。 患者が根治的治療の完了から少なくとも4週間臨床的に安定しており、全身性ステロイドを使用していない場合、CNS転移または臍帯圧迫の病歴は許容されます。 脳転移の場合、患者は根治的治療の完了後少なくとも 4 週間で画像が安定または改善されている必要があります。 活発な軟髄膜疾患の証拠がある場合、患者は不適格です。
3. 内臓クリーゼ、リンパ管の広がり、または軟髄膜癌腫症があると特定された。 内臓クリーゼは、内臓転移の単なる存在ではなく、症状と徴候、実験室での研究、および疾患の急速な進行によって評価される重度の臓器機能障害を意味します。
4. -切除不能または転移性の設定で、以前に1回以上の全身化学療法を受けました。 患者が以前に全身化学療法を 1 回受けた場合、その患者は適格です。 乳がんの以前の治療（エベロリムスや実験的薬剤など）を受けたことが、この研究の適格性に影響することはありません。
5. 主要な手術、化学療法、標的療法（エベロリムスや実験的薬剤など）、または治験薬を開始する前の14日以内の放射線療法の完了、または主要な副作用から回復していません。 以前の抗エストロゲン療法（シナリオのいずれか）または以前の CDK 4/6 阻害剤（シナリオ 2 の場合）の完了から試験でのリボシクリブ / プラセボおよび抗エストロゲン療法の開始まで、必要なウォッシュアウト期間はありません。
6. -CTCAE v.4グレード≤1に解決されていない以前の抗がん療法の残留急性毒性効果。 この基準の例外: グレード 1 のタキサン誘発性神経障害、任意のグレードの脱毛症、無月経、または治験責任医師の裁量により患者の安全上のリスクとは見なされないその他の毒性を有する患者は、研究への参加が許可されます。
7. -5年以内に診断された同時悪性腫瘍または悪性腫瘍の存在 無作為化、例外は、基底または扁平上皮癌、非黒色腫性皮膚癌、根治的に切除された子宮頸癌、根治目的で治療された限局性前立腺癌、および治療されたステージIの結腸直腸癌治癒切除。
8. -患者は、胃腸（GI）機能の障害または消化管疾患を患っており、研究薬の吸収を著しく変化させる可能性があります（例： 潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除など）。
9. -患者はHIV感染の既知の病歴を持っています（検査は必須ではありません）。

10. -臨床的に重要な、制御されていない心臓病および/または次のいずれかを含む心臓の再分極異常：

    • -心筋梗塞（MI）、狭心症、症候性心膜炎、または冠動脈バイパス移植片（CABG）の病歴 研究登録前の6か月以内
    • 文書化された心筋症
    • -患者は、複数ゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）によって決定される既知の左心室分画（LVEF）が50％未満です。

    • QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴、または以下のいずれか：

      私。補正されていない低カルシウム血症、低カリウム血症または低マグネシウム血症、心不全の病歴、または臨床的に重要な/症候性徐脈の病歴を含む、Torsades de Pointe (TdP) の危険因子 ii. -QT間隔を延長する既知のリスクがある併用薬、および/または中止できない、または安全な代替薬に置き換えることができないTorsades de Pointeを引き起こすことが知られている併用薬（例： 5 半減期以内または治験薬開始前 7 日間) iii. QTc間隔を決定できない

    • 臨床的に重大な心不整脈（心室頻拍など）、完全な左脚ブロック、高悪性度房室ブロック（二束性ブロック、Mobitz II 型および 3 度房室ブロックなど）
    • -収縮期血圧 (SPB) >160 または <90 mmHg。
11. -心電図のスクリーニングで補正QT間隔（QTcF）> 450ミリ秒（フリデリシア補正を使用したQT間隔）。 QTc延長が電解質の不均衡に関連していると思われる場合は、電解質の修正後にEKGを繰り返すことができます. 平均安静時心拍数 50 ～ 100 bpm (ECG から決定)。
12. 治験責任医師または主治医の判断において、容認できない安全上のリスクを引き起こし、臨床試験への患者の参加を禁忌とする、またはプロトコルへの準拠を危うくする、重度および/または制御不能な病状が同時に存在する。 これには、抗腫瘍治療によって潜在的に悪化する可能性のある制御されていない感染症、未治療または制御されていない活動的な真菌性細菌またはウイルス感染症などが含まれます.
13. -チトクロームp450酵素の既知の強力な誘導剤または阻害剤を使用した、医薬品およびハーブ製剤を含む治療を受けている 治療域が狭く、主にCYP3A4 / 5またはハーブ製剤/医薬品、栄養補助食品によって代謝されるCYP3A4 / 5医薬品治験薬を受け取る前に中止されました。 抗レトロウイルス薬、抗菌薬、および抗不整脈薬は、これらの酵素と相互作用する最も一般的な薬です. 詳細およびリボシクリブと同時に使用してはならない薬物のリストについては、セクション 5: 医薬品情報および付録 B を参照してください。
14. -他の治験薬を同時に投与されているか、14日以内に治験薬を投与された患者または化合物または活性代謝物の5半減期のうち、試験治療の初回投与前のいずれか長い方。

15 患者はホルモン補充療法を併用している。 16. -被験者は妊娠中または授乳中です。 閉経前および閉経前後のすべての患者で、血清または尿のベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）をチェックする必要があります。 (フルベストラントは妊娠カテゴリー D であり、CDK4/6 阻害剤は動物実験で催奇形性/胎児毒性を示しています。)