A Ribociclib hatékonyságának vizsgálata a CDK4/6-gátlás progressziója után HR+ HER2-előrehaladott emlőrákos betegeknél (MAINTAIN)

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak vagy legalább 18 éves nők, akiknek szövettani vagy citológiailag igazolt emlőadenocarcinoma, nem reszekálható vagy metasztatikus betegséggel.
2. A legutóbbi tumorbiopsziás vagy sebészeti reszekciós mintának vagy ösztrogénreceptor (ER) pozitívnak, progeszteronreceptor (PgR) pozitívnak kell lennie, vagy mindkettőnek az immunhisztokémiai (IHC) meghatározása szerint ≥1% (az American Society of Clinical Oncology (ASCO) szerint )-College of American Pathologists (CAP) irányelvei).
3. HER2-negatív emlőrák: negatív in situ hibridizációs teszt vagy 0, 1+ vagy 2+ immunhisztokémiai (IHC) státusz. Ha az IHC 2+ (pl. határozatlan), negatív in situ hibridizációs (fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH), kromogén in situ hibridizáció (CISH) vagy ezüsttel fokozott in situ hibridizáció (SISH)) teszt szükséges a helyi laboratóriumi vizsgálattal. (az ASCO-CAP irányelvek szerint).

4. Postmenopauzális állapot vagy petefészek-ablációban részesülő GnRH agonistával, például goserelinnal. A posztmenopauzális állapotot a következő kritériumok bármelyike ​​határozza meg:

   • Korábbi kétoldali ooforektómia.
   • Életkor ≥60 év.
   • 60 év alatti életkor és 12 hónapig tartó amenorrhoea (kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek-szuppresszió hiányában), valamint FSH, LH és ösztradiol a posztmenopauzás tartományban a helyi normálérték szerint Ha a beteg nem felel meg a postmenopausalis állapot kritériumainak, de gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonistával, például goserelinnal végzett petefészek-ablációs terápiát kap, a beteg jogosult ebbe a vizsgálatba, feltéve, hogy a GnRH agonistát legalább 2 héttel az antiösztrogén terápia C1D1 előtt elkezdik.
5. Legyen bizonyítéka mérhető vagy nem mérhető betegségre.
6. Keleti Szövetkezeti Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
7. Nincs korábbi cdk 4/6 inhibitor (elhatárolásig zárva). Ha a beteg korábban nem kapott letrozolt, a letrozolt a Novartis szállítja. Ha korábban letrozollal végzett előrehaladást, egy másik aromatáz-inhibitor, amelyet a beteg korábban nem kapott, megengedett az ellátási standard szerint (anastrazol vagy exemesztán, a vizsgálat nem tartalmazza). A Ribociclibet a Novartis szállítja majd. Ha a beteg korábban letrozolt, anastrazolt és exemesztánt kapott, nem jogosult. Az 1. forgatókönyv esetében a betegek a protokoll regisztrációját megelőző 4 egymást követő héten belül megkezdhetik az aromatázgátló kezelést. Például elfogadható az 1. forgatókönyv szerint letrozollal kezelt beteg számára, hogy a protokoll regisztrációját megelőző 4 egymást követő héten belül megkezdje a letrozol kezelést. Előzetes fulvesztrant nem megengedett.
8. 2. forgatókönyv: a betegnek aromatázgátlót (letrozol, arimidex, exemesztán) vagy tamoxifent vagy fulvesztrantot plusz palbociklibet kell kapnia standard ellátásként, vagy CDK4/6-gátlót (palbociclib vagy ribociclib vagy abemaciclib), és bizonyítani kell a betegség progresszióját. Ha a beteget randomizált klinikai vizsgálatba vonták be, amelyben ribociklib, abemaciclib vagy palbociclib (például MONALEESA vagy PALOMA vizsgálatsorozat) vettek részt, akkor a vizsgálat leállítása és a vakság feloldása után tudni kell, hogy a beteg a vizsgált gyógyszert kapta, és nem placebót. Ribociclib vagy abemaciclib vagy palbociclib is adható standard ellátásként. Lehetőség szerint dokumentálni kell az aromatáz inhibitorra vagy a tamoxifenre és a CDK 4/6 gátlóra adott válasz progresszióját és időtartamát. Ha a beteg előzetesen fulvesztrantot kapott, az exemesztánnak kell a hormonterápia gerincét képeznie a randomizálás során. Ha a beteg előzetesen exemesztánt kapott, a fulvesztrantnak kell a hormonterápia gerincét képeznie a randomizálás során. Ha egyiket sem adták be, a fulvesztrant vagy az exemesztán kiválasztása a randomizáció során a vizsgáló belátása szerint történik.

9. Megfelelő kiindulási laboratóriumi vizsgálatok (hematológiai és kémiai), beleértve a következő paramétereket:

   • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500 mikroliterenként, vérlemezkék ≥ 75 000 mikroliterenként, hemoglobinszint ≥ 8,0 g/dl a teljes vérkép szűrése során.
   • Kálium, nátrium, összkalcium (csak hypoalbuminémia esetén korrigálva), magnézium és foszfor a helyi laboratórium normál határain belül (a szűrési értékek szükség esetén az elektrolitfeltöltés után és a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt is ellenőrizhetők).
   • A szérum kreatinin szintje ≤ 1,5 mg/dl vagy a becsült glomeruláris filtrációs sebesség > 50 ml/perc.
   • Májmetasztázisok hiányában az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) értékének a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szerese alatt kell lennie. Ha a betegnek májmetasztázisai vannak, az ALT és az AST értékének < 5 × ULN-nek kell lennie.
   • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN. (Jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél az összbilirubin ≤ 3 × ULN, a direkt bilirubin a normál tartományon belül van.)
   • nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5
10. a) A vizsgálati alanytól/törvényes képviselőtől kapott írásos beleegyezés és HIPAA-engedély a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt b) Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és a vizsgálat egyéb követelményeinek.
11. Le kell tudnia nyelni a ribociklibet és az orális aromatáz inhibitorokat, például a letrozolt vagy az exemesztánt.

Kizárási kritériumok:

1. A beteg ismerten túlérzékeny a ribociklib bármely segédanyagára, az aromatáz inhibitorokra (például a letrozolra) vagy a fulvesztrantra
2. Aktív központi idegrendszeri (CNS) betegség. A központi idegrendszeri metasztázisok vagy a köldökzsinór-kompresszió anamnézisében megengedett, ha a beteg klinikailag stabil volt legalább 4 hétig a végleges kezelés befejezése óta, és nem szed szisztémás szteroidokat. Agyi metasztázisok esetén a páciensnek stabil vagy javult képalkotással kell rendelkeznie legalább 4 héttel a végleges kezelés befejezése után. Ha van bizonyíték aktív leptomeningealis betegségre, a beteg nem jogosult.
3. Visceralis krízisben, lymphangiticus terjedésében vagy leptomeningealis carcinomatosisban szenvedőként azonosították. A zsigeri krízis nem pusztán a zsigeri áttétek jelenléte, hanem a tünetek és jelek, a laboratóriumi vizsgálatok és a betegség gyors progressziója alapján súlyos szervi diszfunkciót jelent.
4. Korábban több mint 1 szisztémás kemoterápiát kapott nem reszekálható vagy metasztatikus környezetben. Ha a beteg korábban 1 szisztémás kemoterápiát kapott, a beteg jogosult. Az emlőrák korábbi kezelésében (például everolimusszal vagy kísérleti szerekkel) végzett kezelés nem befolyásolja a vizsgálatban való részvételt.
5. Nagy műtét, kemoterápia, célzott terápia (például everolimusz vagy kísérleti szerek_ vagy sugárzás) befejezése a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül, vagy nem gyógyult ki a jelentős mellékhatásokból. Nincs szükség kiürülési időszakra a korábbi anti-ösztrogén terápia (bármelyik forgatókönyv) vagy korábbi CDK 4/6 inhibitor (ha 2. forgatókönyv) befejezésétől a ribociklib/placebo és az anti-ösztrogén kezelés megkezdéséig a kísérlet során.
6. A korábbi rákellenes terápia maradék akut toxikus hatásai, amelyek nem szűntek meg a CTCAE v.4-re, Grade ≤1. Kivétel e kritérium alól: 1. fokozatú taxánok által kiváltott neuropátiában, bármilyen fokú alopeciában, amenorrhoeában vagy más olyan toxicitásban szenvedő betegek vehetnek részt a vizsgálatban, amelyek a vizsgáló belátása szerint nem minősülnek biztonsági kockázatnak a beteg számára.
7. Egyidejű rosszindulatú daganat vagy a randomizálást követő 5 éven belül diagnosztizált rosszindulatú daganat jelenléte, kivéve a bazális vagy laphámsejtes karcinómát, a nem melanomás bőrrákot, a gyógyítólag resectált méhnyakrákot, a gyógyító szándékkal kezelt lokalizált prosztatarákot és az I. stádiumú vastag- és végbélrákot. gyógyító reszekció.
8. A betegnek gasztrointesztinális (GI) működési zavara vagy GI-betegsége van, ami jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
9. A betegnek ismert HIV-fertőzése van (a tesztelés nem kötelező).

10. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy szív repolarizációs rendellenessége, beleértve a következők bármelyikét:

    • Szívinfarktus (MI), angina pectoris, tünetekkel járó pericarditis vagy coronaria bypass graft (CABG) a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
    • Dokumentált kardiomiopátia
    • A beteg ismert bal kamrai frakciója (LVEF) <50% többszörös kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározva.

    • Hosszú QT-szindróma vagy hosszú QT-szindróma a családban, vagy a családban előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:

      én. A Torsades de Pointe (TdP) kockázati tényezői, beleértve a nem korrigált hipokalcémiát, hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát, a kórelőzményben szereplő szívelégtelenség vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardia ii. Olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, amelyeknél ismert a QT-intervallum meghosszabbításának kockázata és/vagy amelyek Torsades de Pointe-ot okoznak, és amelyeket nem lehet abbahagyni vagy biztonságos alternatív gyógyszerrel helyettesíteni (pl. 5 felezési időn belül vagy 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt) iii. Képtelenség meghatározni a QTc-intervallumot

    • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg-blokk, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadfokú AV-blokk)
    • Szisztolés vérnyomás (SPB) >160 vagy <90 Hgmm.
11. Korrigált QT-intervallum (QTcF) > 450 msec (QT-intervallum Fridericia-korrekcióval) a szűrési elektrokardiogramon. Ha úgy érzi, hogy a QTc-megnyúlás elektrolit-egyensúlyzavarral függ össze, az elektrolitok korrekciója után az EKG megismételhető. Átlagos nyugalmi pulzusszám 50-100 bpm (EKG-ből meghatározva).
12. Bármilyen más egyidejű súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapot jelenléte, amely a vizsgáló vagy a kezelőorvos megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, ellenjavallja a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést. Ez magában foglalja az ellenőrizetlen fertőzéseket, amelyeket potenciálisan súlyosbíthat a daganatellenes kezelés, az aktív, kezeletlen vagy kontrollálatlan gombás bakteriális vagy vírusos fertőzések stb.
13. Jelenleg a citokróm p450 CYP3A4/5 enzimek ismert erős induktoraival vagy inhibitoraival kezelt gyógyszerekkel és gyógynövénykészítményekkel, szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel, amelyek túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak, vagy gyógynövénykészítményekkel/gyógyszerekkel, étrend-kiegészítőkkel, amelyek nem a vizsgálati gyógyszer bevétele előtt abba kell hagyni. Az antiretrovirális, antimikrobiális és antiaritmiás szerek a leggyakoribb gyógyszerek, amelyek kölcsönhatásba lépnek ezekkel az enzimekkel. Kérjük, olvassa el az 5. szakaszt: Gyógyszerészeti információk és a B. függeléket további információkért és azon gyógyszerek listájáért, amelyeket nem szabad a ribociklibbel egyidejűleg alkalmazni.
14. Azok a betegek, akik egyidejűleg bármilyen más vizsgálati szert kapnak, vagy a vegyület vagy az aktív metabolitok 14 napon belül vagy 5 felezési idején belül kaptak vizsgálati szert, attól függően, hogy melyik a hosszabb a vizsgálati kezelés első adagja előtt.

15 A beteg egyidejűleg hormonpótló terápiát is alkalmaz. 16. Az alany terhes vagy szoptat. A béta-humán koriongonadotropin (HCG) szérum vagy vizelet szintjét minden pre- és perimenopauzás betegnél ellenőrizni kell. (A fulvestrant D terhességi kategóriájú, és a CDK4/6 gátlók teratogén/fetotoxicitást mutattak állatkísérletekben.)